阿爾茨海默病患者腦脊液核心生物標記與認知功能的相關性

鮑琳琳 趙 紅 張仁澤 周明祎 (中國醫科大學，遼寧 沈陽 110001)

腦脊液中的Aβ42淀粉樣蛋白、總tau蛋白及磷酸化tau的含量是3種阿爾茨海默病(AD)的核心生物標記〔1，2〕。最近，腦脊液異常(特別是腦脊液中Aβ42淀粉樣蛋白含量水平的異常)在無癥狀的健康個體作為一個亞臨床腦功能障礙的信號成為研究熱點之一〔3〕。AD是一類以記憶認知功能進行性減退為主要臨床特征的中樞性神經系統退行性疾病，而腦脊液生物標記濃度水平的變化與AD患者認知功能的相關性研究報道較少。本研究探討腦脊液生物標記濃度水平的變化與AD認知功能的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2006年3月至2009年3月本院收治的78例AD患者。其中男性38例，女性40例;年齡57～90〔平均(72.2±15.8)〕歲，均符合NINCDS-ADRDA的診斷標準。兩組患者臨床資料比較見表1。

1.2 樣本處理 患者入院次日早晨醒后進行腦脊液收集，腦脊液樣本收集后保存于4℃環境中，并在3 h內進行5 min 2 500 r/min離心處理，最后存儲于－80℃備用。

1.3 檢測指標 腦脊液中的Aβ42淀粉樣蛋白、總tau蛋白及磷酸化tau的含量。

1.4 統計學分析 應用SPSS16.0統計軟件，計量資料以s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

表1 患者臨床資料比較(s)

表1 患者臨床資料比較(s)

MMST：Mini-Mental State Examination(簡明精神狀態檢查量表)

74.6±12.3 67.5±17.3 ＜0.001受教育程度(年)10.3±4.6 8.8±3.2 ＜0.05 MMST(分)22.3±3.4 23.1±3.2 ＞0.05高血壓〔n(%)〕 20(52.6)18(47.7)＞0.05心臟病〔n(%)〕 6(15.8)6(15.0)＞0.05高脂血癥〔n(%)〕 4(10.5)5(12.5)年齡(歲)＞0.05

2 結果

2.1 腦脊液生物標記物水平的變化 見表2。

2.2 腦脊液生物標記濃度變化與MMST相關性比較 p-tau/Aβ42比值與MMST評分呈負性相關，比值越高，患者的認知能力受損越嚴重;p-tau腦脊液濃度變化與MMST評分結果呈負性相關，其濃度越高，MMST評分越低，患者認知能力損害越嚴重。見圖1，圖2。

表2 腦脊液各生物標記物水平變化(s)

表2 腦脊液各生物標記物水平變化(s)

組別 n Aβ42(pg/ml)tau(pg/ml)p-tau(pg/ml)tau/Aβ42 p-tau/Aβ42男性 38 732±216 189±87 45.2±13.20.23±0.09 0.08±0.06女性 40 619±201 237±106 58.3±23.90.46±0.38 0.10±0.08 P值0.009 6 0.016 0.002 0.000 3 0.108 7

圖1 p-tau/Aβ42與MMST相關性比較

圖2 p-tau與MMST相關性比較

3 討論

AD是一組病因未明的原發性退行性腦變性疾病。多起病于老年期，潛隱起病，病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主〔4〕。病理改變主要為皮質彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴大，神經元大量減少，并可見老年斑 (SP)，神經原纖維結(NFT)等病變，膽堿乙?；讣耙阴Ｄ憠A含量顯著減少〔5，6〕。在本研究中，筆者對患者腦脊液生物標記物β42淀粉樣蛋白、總tau蛋白及磷酸化tau的含量變化及tau/Aβ42、p-tau/Aβ42比值與AD關系進行探討。發現AD患者腦脊液中β42淀粉樣蛋白含量下降，總tau蛋白及磷酸化tau的含量升高。

β-淀粉樣蛋白(Aβ)分子量約4 kD，是其前體蛋白β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的酶解產物，由細胞分泌，在細胞基質沉淀聚積后具有很強的神經毒性作用，是AD病人腦內老年斑周邊神經元變性和死亡的主要原因〔7，8〕。Aβ是一種神經毒素，它在大腦中沉積為老年斑，被認為是AD神經系統退行性變的重要特征。它由一種大分子的先驅淀粉蛋白被相關酶切分而來。這種酶反應可以產生幾種不同類型的Aβ;其中通常Aβ 40型和Aβ 42型特別傾向于形成毒性斑塊。本研究結果顯示，總體上AD患者Aβ42蛋白腦脊液含量下降，以女性患者下降得更顯著，但是通過相關性分析發現，其與患者的認知功能并無相關性。

微管系統是神經細胞骨架成分，維持著神經元骨架系統的穩定。微管由微管蛋白及微管相關蛋白組成，tau蛋白是含量最高的微管相關蛋白。而在AD患者中，其p-tau形式增高并集聚與細胞內〔9〕。本研究結果顯示，總體上AD患者腦脊液中tau與p-tau含量升高，女性患者較男性患者升高更顯著。通過相關性分析發現，p-tau腦脊液含量變化與MMST有著密切相關性，其含量越高，MMST分值越低，表明患者認知功能損害越嚴重。同樣，對p-tau/Aβ42與MMST相關性進行分析，也獲得p-tau/Aβ42腦脊液含量越高，MMST分值越低，表明患者認知功能損害越嚴重的結果。

綜上所述，腦脊液中tau蛋白過度磷酸化能導致AD患者認知功能損害，并且p-tau越高，認知功能越差。

1 Dubois B，Feldman HH，Jacova C，et al.Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease：revising the NINCDS-ADRDA criteria〔J〕.Lancet Neurol，2007;6(43)：734-46.

2 Fagan AM，Roe CM，Xiong C.Cerebrospinal fluid tau/beta-amyloid(42)ratio as a prediction of cognitive decline in nondemented older adults〔J〕.Arch Neurol，2007;64(25)：343-9.

3 Glodzik-Sobanska L，Pirraglia E，Brys M，et al.The effects of normal aging and ApoE genotype on the levels of CSF biomarkers for Alzheimer's disease〔J〕.Neurobiol Aging，2009;306(19)：72-81.

4 Petrie EC，Cross DJ，Galasko D，et al.Preclinical evidence of Alzheimer changes：convergent cerebrospinal fluid biomarker and fluorodeoxyglucose positron emission tomography findings〔J〕.Arch Neurol，2009;666(31)：32-7.

5 Grimmer T，Riemenschneider M，Forstl H，et al.Beta amyloid in Alzheimer's disease：increased deposition in brain is reflected in reduced concentration in cerebrospinal fluid〔J〕.Biol Psychiatry，2009;65(11)：927-34.

6 Kang JE，Lim MM，Bateman RJ.Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle〔J〕.Science，2009;326(7)：1005-7.

7 Peskind ER，Li G，Shofer J，et al.Age and apolipoprotein E*4 allele effects on cerebrospinal fluid betaamyloid 42 in adults with normal cognition〔J〕.Arch Neurol，2006;63(22)：936-9.

8 Popp J，Lewczuk P，Frommann I，et al.Cerebrospinal fluid markers for Alzheimer's disease over the lifespan：effects of age and the APOE 34 genotype〔J〕.J Alzheimers Dis，2010;22(3)：459-68.

9 Stomrud E，Hansson O，Blennow K.Cerebrospinal fluid biomarkers predict decline in subjective cognitive function over 3 years in healthy elderly〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord，2007;24(17)：118-24.