尼古丁成癮的神經影像學研究進展

高萬芳

（榆林學院能源工程學院，陜西 榆林 719000）

尼古丁成癮的神經影像學研究進展

高萬芳

（榆林學院能源工程學院，陜西 榆林 719000）

尼古丁是煙草成癮的主要物質，神經影像學技術包括功能磁共振成像（function Magnetic Resonance Image，fMRI）正電子發射體層成像（Positron Emission Tomography，PET）、單光子發射計算機體層成像（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）等技術在尼古丁成癮研究中得以廣泛應用。通過尼古丁攝入的急性效應和慢性效應兩個方面，綜述應用影像學技術探究尼古丁成癮機制的進展。

尼古丁成癮；神經影像學；慢性效應；急性效應

煙草中含有4000多種化學成分，但動物實驗和人體研究都表明，尼古丁是煙草成癮的主要物質。對煙草和尼古丁成癮的神經生物學研究表明，中樞神經元上存在著煙堿型乙酰膽堿受體（nicotine Acetyl Choline Receptors，nAChRs），與尼古丁有很高的親和力。煙草中的尼古丁可激活nAChRs，調節中樞神經遞質的釋放，從而導致煙草成癮。有文獻報道人腦不同腦區nAChRs密度不同，其中丘腦和尾狀核nAChRs密度較高，吸煙者額葉皮質、中腦和小腦nAChRs密度普遍高于非吸煙者，而丘腦nAChRs密度與非吸煙者沒有明顯差異[1]。本文接下來將對尼古丁成癮的影像學研究進展進行回顧和總結。

1 尼古丁攝入的慢性效應

尼古丁攝入的慢性效應是指長期吸煙的吸煙者在腦結構、腦神經組織（如白質、灰質）和腦神經遞質等方面的改變。

磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）可以檢測到細小的腦部結構變化。有文獻報道，吸煙者吸煙史與腦溝和腦室擴張正相關[2]。也有文獻報道，吸煙會損傷大腦白質，引發高血壓和心血管疾病[3]。至于尼古丁攝入對吸煙者大腦灰質的影響，美國洛杉磯加州大學神經病學實驗室的Brody研究小組應用手工測量和基于體素的形態測量（Voxel-Based Morphometry，VBM）相結合的MRI測量方式對19例吸煙者和17例非吸煙者進行對照研究發現，吸煙者背外側前額葉（DorsoLateral Prefrontal Cortices，DLPFC）和腹外側前額葉（VentroLateral PreFrontal Cortices，VLPFC），左腦前扣帶回背側（Dorsal Anterior Cingulate Cortices，DACC），右側小腦灰質體積和密度都低于非吸煙者。另外，該研究小組還發現前額皮質灰質密度與吸煙史成負相關[4]。Galliant等[5]應用VBM測量法也測得吸煙者額葉（前額皮質、眶額回）、前扣帶回、枕葉及顳葉（包括海馬旁回）灰質體積和密度明顯低于非吸煙者；額葉、顳葉和小腦的灰質體積與煙齡成負相關。上述兩項研究都未觀察到吸煙者有任何腦區灰質密度比非吸煙者高，然而最近一篇研究文獻報道，吸煙者前額葉灰質密度低于非吸煙者，島葉灰質密度高于非吸煙者[6]。

雖然根據以上研究文獻，我們可以得出，吸煙者前額葉灰質體積或密度低于非吸煙者，且前額葉灰質體積或密度與吸煙者的煙齡負相關。但吸煙者大腦灰質的缺陷是只由吸煙引起還是吸煙與其他因素共同作用所致卻不得而知，且吸煙者是否存在部分腦區灰質密度或體積大于非吸煙者，還需要更多的研究去驗證。

2 尼古丁攝入的急性效應

2.1 尼古丁攝入對多巴胺的影響

急性效應是指尼古丁攝入后短期內腦內化學物質，血流量等變化以及對認知行為的影響等。大量研究表明，尼古丁攝入引起吸煙者腹側紋狀體和伏隔核多巴胺釋放。由于尼古丁不是直接作用于多巴胺能神經末梢，因此要在腦功能影像學技術上觀察到多巴胺升高的現象較困難。但研究者可以應用PET技術，通過評估示蹤劑的結合能力和攝取量，間接測量多巴胺釋放量。Brody研究小組用PET研究發現，吸煙者吸煙后引起腹側紋狀區（左側尾狀核/伏隔核、左側殼核）多巴胺釋放[7]，且吸煙者吸煙引起多巴胺的釋放量與基因有關[8]。讓吸煙者吸含尼古丁香煙和吸去尼古丁香煙對比，檢測吸煙者的吸煙渴望、焦慮感和心情變化。結果表明，吸兩種香煙后吸煙者的吸煙渴望和焦慮感都降低，但吸含尼古丁香煙后心情改善較大且腹側紋狀體多巴胺釋放量也明顯增加[9]。這一結果支持其他學者的研究結論：吸去尼古丁香煙可以緩減吸煙渴求[10]，但吸含尼古丁香煙更能使吸煙者獲得滿足和獎賞[11]。此外，該研究小組還報道，吸煙者吸煙引起多巴胺的釋放量多少與吸煙劑量相關[12]。Brody研究小組的一系列報道都是以吸煙者為研究對象，也有學者探究了尼古丁攝入對非吸煙者相關腦區多巴胺釋放的影響。Takahashi等[13]讓吸煙者（日吸煙量≥15支）和非吸煙者嚼含尼古丁口香糖，以不含尼古丁口香糖為對照，進行PET掃描。結果顯示，嚼含尼古丁口香糖吸煙者腹側紋狀體多巴胺釋放顯著增加，且多巴胺濃度改變與吸煙者煙癮程度相關，非吸煙者腹側紋狀體未檢測到多巴胺濃度變化。但也有PET研究文獻報道，吸煙者攝入尼古丁后，腹側紋狀體多巴胺釋放沒有改變。Montgomery等[14]以鼻噴尼古丁煙霧為刺激，對10例健康吸煙者攝入尼古丁后進行PET掃描，未觀測到吸煙者腹側紋狀體多巴胺釋放增加，與Barrett等的研究結果相同[15]。實驗結果的不一致可能是由于被試煙癮度不同，吸煙劑量不同，實驗設計的技術性問題等所致。

綜上所述，多數研究結果表明，尼古丁攝入可促進吸煙者腹側紋狀體和伏隔核多巴胺濃度改變，但多巴胺濃度變化與吸煙者基因，煙癮程度及吸煙劑量等因素有關，非吸煙者吸煙或攝入尼古丁后相關腦區多巴胺釋放沒有明顯變化。值得注意的是，迄今為止還沒有關于尼古丁攝入對人腦杏仁核、前額皮質多巴胺影響的功能影像學研究報道，且吸煙者在戒斷和滿足狀態下，尼古丁攝入后相關腦區多巴胺釋放有何不同也不清楚，有待于進一步研究。

2.2 尼古丁攝入對局部腦血流量的影響

局部腦血流量（region Cerebral Blood Flow，rCBF）是腦激活的另一個指標，可以用于研究尼古丁攝入對人腦的急性作用，[15]H2O標記的PET技術可用來探測人腦rCBF的變化。早期有學者以鼻噴煙霧為刺激，以安慰劑為對照進行PET掃描，結果顯示戒斷一整夜吸煙者丘腦、腦橋、視覺皮層和小腦rCBF增加，而海馬、杏仁核和顳葉皮層rCBF降低[16]。之后，有學者讓戒斷一整夜吸煙者吸含尼古丁香煙，以不含尼古丁香煙為對照，同樣檢測到吸煙者吸第一支煙后，小腦、丘腦和視覺皮層rCBF增強，前扣帶回、杏仁核、海馬和腹側紋狀體（包括伏隔核rCBF降低，吸第二支煙后吸煙者rCBF的改變就不明顯了[17]。

根據上述研究文獻報道我們可以認為，尼古丁攝入可增加吸煙者大腦皮層（如小腦、丘腦、視覺皮層）rCBF，而皮下層（如杏仁核、海馬）rCBF會降低。此外，吸煙者rCBF的改變在吸第一支煙比第二支煙大，說明rCBF的改變與腦內尼古丁含量有關。上述研究都是針對戒斷狀態吸煙者，對于滿足狀態以及非吸煙者攝入尼古丁后rCBF的報道較少。

2.3 尼古丁攝入對認知功能的影響

大量研究表明吸煙影響吸煙者的認知功能，包括持續注意和工作記憶等，吸煙戒斷導致持續注意和工作記憶等認知缺陷。對吸煙者在滿足狀態和戒斷狀態下執行工作記憶任務的研究表明，吸煙戒斷下吸煙者吸煙渴望增加，具有認知障礙，攝入尼古丁會緩減吸煙渴望，但是對認知障礙的改善卻沒有統一結論。吸煙戒斷導致吸煙者注意力的難以集中可能是其嘗試戒煙失敗的一個重要原因，所以有眾多學者設計實驗探究尼古丁攝入對吸煙者認知功能的影響，fMRI技術是探究吸煙者認知缺陷腦神經機制的強有力工具。

Lawrence等[18]給吸煙者尼古丁貼片，以安慰劑為對照，讓吸煙者執行快速視覺信息處理任務（Rapid Visual Information Processing，RVIP）。RVIP任務是在一定時間內快速呈現一組連續的圖片，當目標圖片出現時，被試按下事先準備好的提示按鈕，該任務常用于探究尼古丁對吸煙者持續注意的神經影響。結果顯示，執行RVIP任務引起吸煙者和非吸煙者額-頂-丘腦區激活，但是吸煙者的頂葉和尾狀核激活比非吸煙者少。給予吸煙者尼古丁貼片后，RVIP任務引起頂葉、丘腦和尾狀核激活增強。近期一篇應用fMRI技術和EEG技術相結合探究尼古丁對認知功能急性效應的文獻報道，戒斷8 h吸煙者攝入尼古丁后，執行RVIP任務的精確度顯著提高，DLPFC，DACC，尾狀核和丘腦激活增強，但頂葉激活降低[19]。

此外，Xu等[20]讓吸煙者在滿足狀態（戒斷＜1.5 h）和戒斷狀態（戒斷＞14 h）下執行N-back任務，探究生理狀態和任務難度對吸煙者認知功能的影響。N-back任務包括一系列刺激（通常為字母，數字等），要求被試判斷目標刺激出現后的第N個刺激與目標刺激是否相同，然后按下相應的“yes”或者“no”按鈕。目前研究中主要有0-back，1-back，2-back，3-back四種模式，隨著N的增加，對工作記憶的要求也增加。實驗結果表明，滿足狀態下吸煙者執行1-back任務時，左腦DLPFC激活相對少，隨著任務難度增加，激活強度增加，而戒斷狀態吸煙者DPLFC激活不隨任務難度改變而變化。這一結果與其他藥物，如可卡因對DLPFC影響的研究結果相一致[21]。

根據上述研究，不同生理狀態下吸煙者執行認知任務，腦神經激活模式不同，且攝入尼古丁后，部分腦區（如頂葉）BOLD信號的改變也不同。為排除生理狀態的影響，一些學者設計實驗探究尼古丁對非吸煙者的急性效應。

Kumari等[22]報道，12例健康男性非吸煙者執行N-back認知任務，額葉和頂葉腦區激活，且激活強度隨認知任務的難度不同而不同，與之前Lawrence等讓吸煙者非吸煙者執行RVIP任務的研究結果一致，說明額葉和頂葉是任務相關腦區。注射尼古丁并以生理鹽水為對照，非吸煙者執行所有認知任務的精確度都有所提高，但反應速度的改善只在高難度任務中可檢測到。fMRI觀察到非吸煙者攝入尼古丁后，前扣帶回（0-back，1-back，2-back）、額上回（1-back，2-back）和左側頂上小葉（1-back，2-back，3-back）激活增強，然而執行3-back任務時，右側頂上小葉激活減少。之后Thiel等在研究中也觀察到非吸煙者攝入尼古丁后執行認知任務，頂葉BOLD信號的變化，不過頂葉激活增強還是降低，跟認知任務的難度有關[23]。Thiel等還發現在行為水平，攝入尼古丁可以加速非吸煙者執行認知任務的反應時間。但也有學者稱，非吸煙者急性攝入尼古丁后只能觀察到相關腦區BOLD信號變化，并未觀察到行為表現的改善。

綜上所述，在行為水平，戒斷引起吸煙者吸煙渴望增加，導致吸煙者認知缺陷，表現為持續注意和工作記憶能力障礙。尼古丁攝入有助于緩減吸煙者吸煙渴望，但能否改善吸煙者和非吸煙者認知功能還沒有統一結論。在神經系統水平，吸煙者和非吸煙者執行認知任務，都觀察到額葉和頂葉激活，說明額葉頂葉是任務相關腦區。不同生理狀態下吸煙者的大腦激活模式不同，執行不同難度任務時吸煙者非吸煙者大腦激活模式也不同，但是吸煙或攝入尼古丁后，吸煙者非吸煙者的腦區BLOD信號都觀察到變化，雖然具體的變化腦區因生理狀態和執行認知任務難度有所不同?？梢姽δ苡跋窦夹g是一個測輕微藥物對認知功能影響的靈敏工具。

盡管應用神經影像學技術對尼古丁成癮的研究已取得很大進展，但仍然有很多問題沒有解決。如吸煙者大腦灰質缺陷是否由于長期攝入尼古丁導致；尼古丁攝入對多巴胺濃度的改變由哪些因素決定；攝入尼古丁后吸煙者的認知行為是否可以恢復。另外，將多種影像學技術結合起來去或許會更有助于探究尼古丁成癮的機制。

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R445；R969

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1671-8194（2014）14-0056-03