貝伐珠單抗治療晚期結腸癌致結腸-輸尿管瘺一例

孫習鵬，陸瑤華，郭 澄

(上海交通大學附屬第六人民醫院藥劑科，上海 200023)

貝伐珠單抗(bevacizumab，安維汀)是全世界第一個被批準用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物，它能特異性阻斷血管內皮生長因子(VEGF)的生物效應，抑制腫瘤內血管新生，延緩腫瘤生長和轉移，廣泛用于轉移性結直腸癌的一、二線治療以及轉移性乳腺癌、轉移性腎細胞癌的治療。貝伐珠單抗的常見藥物不良反應(ADRs)包括高血壓、蛋白尿、動靜脈血栓、胃腸道穿孔、出血以及傷口愈合綜合征[1]。胃腸道穿孔的發生可能威脅到病人生命，本文報道貝伐珠單抗治療晚期結腸癌術后病人致結腸-輸尿管瘺的ADRs一例。

1 病例資料

病人，男，54歲，于2012-05-30行姑息結腸腫瘤切除術，術后病理示(結)腸盤狀型中分化腺癌伴壞死，KRAS基因突變型。2012-06-21至2012-09-19予以貝伐珠單抗+FOLFOX方案治療6個周期：貝伐珠單抗 400 mg，ivgtt，d 1(首次300 mg)+奧沙利鉑200 mg，ivgtt，d 1+亞葉酸鈣300 mg，ivgtt，d 1+氟尿嘧啶500 mg，靜推，d 1+氟尿嘧啶4.5 g，持續靜滴，46 h。2012年9月，病人出現水樣腹瀉，未見糞質，予以止瀉、調節腸道菌群等對癥治療，有所好轉。2012-10-16 PET/CT示肝臟多發轉移瘤，綜合評估病人疾病

進展。2012-10-24行第7周期貝伐珠單抗+FOLFOX方案治療，劑量同前。一周后病人出現發熱，體溫最高40 ℃，伴腹瀉可見糞質，輕度腹脹。糞便常規示白細胞2～4個/HP，血常規示血小板90×109/L，余正常。予以復方氨林巴比妥、萬古霉素治療，體溫恢復正常而腹瀉無明顯好轉。2012-11-21行第8周期貝伐珠單抗400 mg治療，次日后病人開始出現發熱，體溫最高達39.6 ℃，血沉、C-反應蛋白升高，并訴腰酸、尿痛，有肛門墜脹感，大便次數增多。查糞培養、中段尿培養、血培養，并予萬古霉素抗感染治療，但病人發熱無明顯好轉。2012-11-28中段尿培養提示為大腸桿菌感染，調整抗菌藥物為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3.0 g，ivgtt，bid抗感染治療，用藥后體溫開始下降，尿急、尿痛、腰酸癥狀明顯好轉。2012-12-01起行第8周期FOLFOX方案化療，病人未出現發熱、骨髓抑制、惡心、嘔吐等ADRs。予止瀉、調節腸道菌群等對癥治療，腹瀉情況有所好轉，但仍時有反復。2012-12-04予第9周期貝伐珠單抗400 mg治療，治療后病人再次出現水樣腹瀉、間斷發熱、尿急、尿痛等不適。2012-12-17 PET/CT提示直腸吻合口-左輸尿管瘺形成可能。CT尿路造影(CTU)檢查證實病人存在左側輸尿管-結腸瘺，立即停用貝伐珠單抗治療。2013-01-10行結腸腸段及部分輸尿管切除術、末端回腸預防性造瘺術。術后病人恢復可，腹瀉、尿急、尿痛等不適消失。

2 討 論

該病人術后3周開始使用貝伐珠單抗，使用貝伐珠單抗聯合FOLFOX 6個周期后(約3個月)出現水樣腹瀉癥狀，當時考慮為化療藥物引起的腸道菌群功能失調，未行進一步檢查排除腸道穿孔可能?；仡櫡治霭l現，此時病人應該已經存在結腸-輸尿管瘺的可能，輸尿管中的尿液直接進入腸道導致水樣腹瀉癥狀的發生。病人之后反復出現水樣糞便并伴有尿痛、尿急、發熱及尿道感染，均提示腸道細菌進入泌尿系統引起一系列癥狀。貝伐珠單抗治療約6個月后，最終證

實病人存在結腸-輸尿管瘺。該病例的特點是：(1)腸穿孔位置特殊，造成結腸-輸尿管瘺管形成；(2)貝伐珠單抗導致的穿孔初期癥狀不明顯，主要表現為腹瀉和泌尿系統感染。

貝伐珠單抗所致的胃腸道穿孔可以發生在胃腸道的任何部位，如胃、小腸、結腸、直腸等。最近一項對17個隨機、對照臨床研究12 294名病人的Meta分析發現，貝伐珠單抗治療組胃腸道穿孔的發生率為0.9%，與對照組相比增加2倍相對風險，其中晚期結腸癌病人胃腸道穿孔的發生率達到3.10%，發生胃腸道穿孔的病死率達到21.7%[2]。結腸癌病人使用貝伐珠單抗時發生胃腸道穿孔的危險因素包括：化療方案引起的腸毒性(如腸梗阻)、骨盆放射、完整的腫塊、貝伐珠單抗引起的腫瘤血管環境的改變(如微栓子的形成)、年齡<65歲等[3]。同時，貝伐珠單抗引起胃腸道穿孔具有劑量依賴性，高劑量(5 mg/kgvs2.5 mg/kg，每周一次)可增加發生胃腸穿孔的風險[4]。重大手術術后到開始貝伐珠單抗治療的時間也是發生胃腸穿孔的危險因素。貝伐珠單抗的藥品說明書建議重大手術后至少28 d不應該開始貝伐珠單抗治療，或者應該等到手術傷口完全愈合之后再開始貝伐珠單抗治療。該病人在結腸腫瘤切除術后d 21就開始貝伐珠單抗的治療，術后過早使用該藥無疑增加了病人發生腸穿孔的風險。但也有研究認為，重大手術術后30 d內開始使用貝伐珠單抗并不增加發生胃腸道穿孔的風險[3]。

貝伐珠單抗治療的不同階段，發生胃腸道穿孔的風險不同。Kabbinavar等[3]研究認為，大部分胃腸道穿孔事件發生在開始貝伐珠單抗治療6個月內，中位時間3.35個月，Badgwell等[5]報道貝伐珠單抗引起胃腸道穿孔發生的中位時間為71 d(2.54個月)。開始貝伐珠單抗治療后的前6個月，發生胃腸道穿孔的風險增加，而延長貝伐珠單抗的使用時間并不增加胃腸道穿孔發生的風險。該病人發生結腸-輸尿管瘺的時間在開始貝伐珠單抗治療的6個月之內，與上述臨床研究結論的發生時間相符。因此，在病人開始貝伐珠單抗治療后的前6個月，需密切注意病人發生胃腸道穿孔的風險。辨別有發生胃腸道穿孔的高風險病人，可以有效降低貝伐珠單抗相關性胃腸道穿孔的發生率和病死率。

【參考文獻】

[1]粟 英，羅 聰.貝伐單抗治療結直腸癌的研究進展[J].中國新藥雜志，2012，21(24)：2903-2906.

Su Ying，Luo Cong. Advances in clinical study of targeted therapy for colorectal cancer with bevacizumab[J]. Chin J New Drugs，2012，21(24)：2903-2906. In Chinese with English abstract.

[2]Hapani S, Chu D, Wu ShenHong. Risk of gastrointestinal perforation in patients with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis[J]. Lancet Oncol, 2009，10(6)：559-568.

[3]Kabbinavar F F, Flynn P J, Kozloff M,etal. Gastrointestinal perforation associated with bevacizumab use in metastatic colorectal cancer:results from a large treatment observational cohort study[J]. Eur J Cancer, 2012，48(8)：1126-1132.

[4]Chau I, Cunningham D. Bevacizumab-associated gastrointestinal perforation[J]. Lancet Oncol，2009，10(6)：534-536.

[5]Badgwell B D, Camp E R, Feig B,etal. Management of bevacizumab-associated bowel perforation: a case series and review of the literature[J]. Ann Oncol，2008，19(3)：577-582.