對一例經皮冠狀動脈介入治療術后冠狀動脈痙攣性心絞痛病人的藥學干預

項 蓓，王文欣，謝 芳，鄧大明*，李 靜

(1.上海市光華中西醫結合醫院藥劑科，上海 200052；2.復旦大學附屬中山醫院藥劑科，上海 200032)

冠狀動脈痙攣(coronary artery spasm，CAS)是變異型心絞痛等多種缺血性心臟病的共同病理基礎之一，還可能導致急性冠狀動脈綜合征，甚至心臟性猝死，因此控制CAS癥狀具有重要臨床意義[1]。作者參與了1例經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術后反復發作CAS心絞痛病人的個體化治療方案制定，發現臨床藥物治療中存在的問題如果及時進行干預，同時對病人進行密切的藥學監護和用藥教育，有利于保證用藥安全、有效。

1 病例資料

病人，男，56 歲，因發作性心前區疼痛3個多月入院，胸痛誘因不典型，胸痛時伴出汗、胸悶，多在晨起時發生，每天發作7～8次，每次持續2～20 min不等。病人在當地醫院查肺部CT無明顯異常，2013-05-24經冠狀動脈造影示：左前降支管壁不規則，近中段病變狹窄80%伴鈣化；左回旋支不規則，未見明顯狹窄；右冠近端不規則，終端狹窄50%，遠端狹窄70%。在復旦大學附屬中山醫院心血管內科接受PCI，冠狀動脈病變處植入3.5 mm×36 mm藥物涂層支架(北京樂普醫療器械有限公司)。術后復造影示支架釋放滿意，心肌梗死溶栓療法(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流3級。術后常規給予冠心病二級預防治療，口服阿司匹林腸溶膠囊100 mg，氯吡格雷片75 mg，瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qd；美托洛爾片12.5 mg，bid；硝酸異山梨酯(消心痛)片5 mg，地爾硫緩釋片30 mg，tid。之后仍有胸痛發作，較術前發作時間稍短，好轉不明顯。該病人既往有高血壓史，血壓最高達160/100 mm Hg，未用藥物控制，無糖尿病史，否認肝炎、結核病等傳染病病史，抽煙36年，每天20支，無藥物過敏史。2013-06-24在外院做心臟彩超未見明顯異常，轉診至復旦大學附屬中山醫院。入院查體：體溫36.1 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓110/70 mm Hg；神志清，精神可；甲狀腺正常，胸廓無畸形，雙肺叩診清音，聽診呼吸音清，心前區無隆起，心界不大，心率80次/min，律齊；腹部平軟，肝脾肋下未及；心電圖檢查結果正常(檢查時無胸痛發作) 。入院診斷為PCI術后冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，高血壓Ⅱ級(高危)。

2 主要治療經過和臨床藥學監護

2.1 病情評估與藥物治療方案分析 該病人于1個月前行冠狀動脈造影和支架植入術，目前仍有胸痛發生。由于病人否認消化系統疾病史，因此分析可能心肌缺血沒有完全緩解，故擇期行冠狀動脈造影以明確是否為缺血性胸痛。按照加拿大心血管病學會(Canadian Cardiovascular Society,CCS)對心絞痛的分級標準，該病人心絞痛分級為CCS Ⅳ級，含服硝酸異山梨酯時癥狀緩解，心肌肌鈣蛋白T 0.007 ng/ml(正常參考值為0～0.03 ng/ml)，因此判斷其死亡或發展為心肌梗死的危險性為中度。按照《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》(2007年版)，對于不穩定性心絞痛危險分層為中危的病人，應延長住院時間，強化內科治療。標準的強化治療包括抗缺血、抗血小板和抗凝治療。病人反復胸悶，發作時間固定，多于晨起時發生，考慮可能與CAS有關?？笴AS治療對防治急性冠狀動脈綜合征也十分重要[2]。

2.2 治療經過 病人入院后完善相關檢查。第1天(d 1)給予抗血小板聚集、穩定斑塊、解痙、改善心肌重構治療，治療方案：口服阿司匹林腸溶片100 mg，氯吡格雷片75 mg，瑞舒伐他汀鈣片10 mg，地爾硫緩釋片90 mg，培哚普利片4 mg，qd。d 2病人晨起靜息狀態下發生胸痛兩次，每次持續約2 min。檢查結果示：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)118 U/L(正常值9～50 U/L)，天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 99 U/L(正常值15～40 U/L)，低密度脂蛋白膽固醇1.2 mmol/L(正常值<3.12 mmol/L)，總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、血常規、腎功能、電解質和心肌酶檢查結果均正常，動態心電圖檢查(Holter)結果正常(期間有胸痛發作)。病人胸痛癥狀無好轉，考慮以地爾硫緩釋片單藥治療效果不好，醫囑加用硝酸異山梨酯片5 mg/次，tid，單硝酸異山梨酯緩釋片(商品名 欣康)40 mg/次，qn，口服。臨床藥師認為上述兩種藥品聯用易引起耐藥，與醫師商討后，改為單用單硝酸異山梨酯緩釋片，心絞痛一旦發作臨時舌下含服硝酸異山梨酯片。由于病人氨基轉移酶偏高，可能存在肝功能異常，醫師考慮到瑞舒伐他汀鈣片有導致藥物性肝損傷的不良反應，因此將其減量為5 mg/次，qd，加用保肝藥多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名 易善復)456 mg/次,tid。而臨床藥師認為，該病人的氨基轉移酶偏高但在正常上限3倍以下，尚在可接受的范圍內，密切觀察即可。醫師表示同意這一觀點，但該病人血脂水平在正常范圍內，他汀類藥物的肝臟損害存在劑量相關性，因此減量可以減少風險。d 3病人口服負荷量阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg抗血小板，當日未發生胸痛，擬次日復查冠狀動脈造影。醫師和藥師商討后，給予口服雷貝拉唑腸溶片10 mg，qd，以保護胃黏膜。d 4行冠狀動脈造影和PCI，于右冠中遠段病變處植入3.5 mm×33 mm雷帕霉素藥物支架(Firebird 2型，微創醫療器械上海有限公司)，近端串聯植入3.5 mm×38 mm依維莫司藥物涂層支架(Promus Element，波士頓科學公司)。囑病人多飲水，以利于造影劑的排泄。d 5病人出院，無明顯不適主訴，實驗室檢查結果示：ALT 90 U/L，AST 36 U/L，心肌肌鈣蛋白T 0.009 ng/ml。

2.3 用藥干預和藥學監護

2.3.1 硝酸酯類藥物 《硝酸酯在心血管疾病中規范化應用的專家共識》指出，同一天內不應混合使用長、短效硝酸酯類藥物(臨時舌下含服硝酸甘油除外)，否則非但不能預防心絞痛的發生，還會導致硝酸酯類藥物耐藥[3]。藥師在藥學監護中發現了硝酸酯類藥物的不合理聯用，及時進行了干預，之后病人未再發生胸痛。由于血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、鈣離子拮抗劑和硝酸酯類藥物都有降血壓作用，因此臨床藥師每天關注病人血壓，并詢問病人是否有頭暈、乏力、惡心等血壓過低癥狀發生，一般控制舒張壓≥60 mm Hg以防止加重冠狀動脈缺血。

2.3.2 他汀類藥物 他汀類藥物的常見不良反應是對骨骼肌的影響和肝損傷。臨床藥師提醒醫師注意病人是否有肌痛、肌壓痛、肌無力、乏力等癥狀，定期監測氨基轉移酶和肌酸激酶(creatine kinase,CK)。CK超過正常值上限5倍應立即停藥。氨基轉移酶≤正常值上限的3倍，無需減量或停藥，加強監測即可，否則應立即減量或停藥，同時服用保肝藥物，待恢復正常后可再次使用該藥或換用另一種他汀類藥物繼續治療。他汀類藥物治療過程中還應監測腎功能，防止出現橫紋肌溶解綜合征。病人出院前復查氨基轉移酶，有所下降。

2.3.3 氯吡格雷與質子泵抑制劑(PPI) 氯吡格雷是一種前體藥物，主要通過細胞色素P450(CYP450)同工酶CYP2C19和CYP3A4代謝，多種PPI也主要通過CYP2C19和CYP3A4代謝，因此PPI可能會與氯吡格雷競爭CYP450同工酶的相同結合位點而發生競爭性抑制作用。5種PPI對CYP450同工酶的抑制強度為：蘭索拉唑>奧美拉唑>埃索美拉唑>雷貝拉唑>泮托拉唑。雷貝拉唑本身對CYP450同工酶的影響較少，但其代謝產物雷貝拉唑硫醚對該酶具有較強的親和力。因此在與氯吡格雷聯合用藥的情況下，選擇泮托拉唑最為適宜[4]。氯吡格雷(商品名 波立維)的藥品說明書中也明確提出，不推薦氯吡格雷與奧美拉唑或埃索美拉唑聯合使用。理論上，對于該病人建議選用泮托拉唑，但醫師從價格角度考慮，選擇了雷貝拉唑。

2.3.4 抗血小板藥物 該病人在PCI術后需要聯合使用阿司匹林腸溶片和氯吡格雷抗血小板治療，阿司匹林腸溶片要長期服用，氯吡格雷至少服用1年。藥師提醒病人一旦發現牙齦出血、鼻出血、皮膚瘀斑、血尿等異常出血情況，應及時告知醫師或藥師。阿司匹林腸溶片說明書規定應飯前服用，以避免飯后胃內pH值升高，胃排空減慢，導致該藥在胃內滯留時間過長而加重胃黏膜損傷。心腦血管事件高發時段為6：00～12：00，這段時間內人體血小板聚集增加，為心肌供血不足的高峰時段。阿司匹林腸溶片服用后3～4 h才達血藥峰值，上午服藥則不能起到最佳保護作用，并且18：00～24：00是人體新血小板生成的主要時段，在晚上服藥能更好地預防心腦血管事件的發生，因此告知病人應在晚飯前半小時服用該藥。

2.3.5 ACEI類藥物 培哚普利的主要作用是延緩和逆轉心室重構，改善預后，同時發揮降壓作用。ACEI可能引發干咳不良反應，藥師告訴病人干咳如能耐受，服用一段時間后干咳可能好轉，如不能耐受則告知醫師，可更換為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物。腎功能不全病人慎用ACEI類藥物，因此用藥期間應密切關注病人腎功能。

此外，對CAS病人的研究發現，吸煙和血脂代謝紊亂是CAS的重要危險因素[5]。減少吸煙量和改善血脂代謝紊亂不僅能有效預防動脈粥樣硬化，而且也有利于防治CAS。藥師向病人及其家屬講明吸煙對心血管系統的危害，鼓勵病人戒煙，同時勸告病人的家屬也戒煙，以降低吸煙的危害。該病人住院治療期間，除了他汀類藥物所致肝損害以外，未發生其他藥物不良反應，血壓平穩，控制在約110/70 mm Hg，心率維持在約65次/min。

3 討 論

鈣離子拮抗劑為預防CSA發作的首選藥物(Ⅰ類)；短效硝酸酯類藥物也能迅速、有效緩解CSA，發作時可以舌下含服、口腔內噴藥或者靜脈內給藥；長效硝酸酯類藥物由于無法克服耐藥性，而被列為CSA預防發作的Ⅱa類藥物[2]。雖然β受體拮抗藥被指南列為各種慢性穩定型心絞痛的Ⅰa類治療藥物，但是也有導致α受體興奮、誘發CSA的可能。因此對于冠狀動脈無顯著狹窄的CSA病人嚴禁單獨使用β受體拮抗藥，在合并有冠狀動脈器質性狹窄、有必要使用β受體拮抗藥的情況下，推薦與鈣離子拮抗劑及硝酸酯類藥物聯合使用。該病人入院前服用過硝酸異山梨酯，β受體拮抗藥美托洛爾和地爾硫，但療效不好，入院時停用β受體拮抗藥，聯合應用地爾硫和單硝酸異山梨酯后，心絞痛未再發作，提示該病人很可能是由CSA引起的心絞痛。臨床藥師作為治療團隊的成員，應為醫師提供最新用藥資訊，協助醫師合理選擇藥物，優化治療方案，同時對病人進行用藥監護，保證病人的用藥安全。CSA病人出院后的藥物治療是必不可少的，甚至要終身服藥。臨床藥師應指導病人正確服用藥物，提高其用藥依從性，從而改善長期預后，降低住院率和病死率。

【參考文獻】

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