慢性阻塞性肺疾病研究進展

山東省東明縣人民醫院(274500)張建華

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是目前世界第四大死亡病因。在未來的20年，它的發病率及死亡率會進一步上升。慢性阻塞性肺疾病具有病情呈進行性加重及致殘等特點，其直接及間接經濟負擔日漸龐大[1]?；谏鲜鲈?，如何加強COPD的防治為社會所關注。

2006年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）定義慢性阻塞性肺疾病為一種可以預防和治療的以氣流受限為特征的疾病，其氣流受限不完全可逆且進行性加重。COPD不僅累及肺臟，也可以引起肺外的不良效應。COPD是多種損傷因素導致的疾病，與有害氣體及有害顆粒的異常炎癥反應有關[2]。COPD患者病史、癥狀、體征不同，其對藥物的治療反應也差之甚遠，治療中每個患者都應視為獨特的個體，治療方案的制定應考慮其氣流阻塞程度、癥狀、活動耐力及急性加重頻率等。COPD的治療包括避免暴露于危險因素、藥物治療、外科治療、其他治療幾個方面，下面僅從藥物治療方面進行綜述。

1 吸入藥物治療

吸入治療目前在COPD的治療中已顯示出特有的優勢，作為一種使用簡單、副作用較少的治療手段，已經引起了更多人的關注。如何應用好吸入性藥物是今后我們醫務工作者在臨床治療COPD中需要重視的問題[3]。

1.1 支氣管擴張劑 支氣管擴張劑是控制COPD患者癥狀的中心治療環節，給藥方式首選吸入治療。它可減輕呼吸困難，松弛支氣管平滑肌，改善肺功能。根據藥物起效及維持時間分為短效和長效制劑[4]。

1.1.1 短效支氣管擴張劑

1.1.1.1 短效β2-受體激動劑 可快速緩解癥狀，按需使用，主要有沙汀胺醇、特布他林等。3～5min起效，15～30min達峰值，作用維持時間4～6h，主要副作用為心悸、肌肉細顫等。

1.1.1.2 短效抗膽堿能藥物 異丙托溴銨（ipratropium)為代表藥物，起效時間較β2-受體激動劑慢，30～90min達峰值，持續6～8h。該藥不良反應小，少數患者可出現口干，咽部刺激感等。

1.1.1.3 聯合制劑 以上二者的復合制劑對肺功能的改善較單一制劑明顯，同時可減少副作用。

1.1.2 長效支氣管擴張劑 對于癥狀明顯，反復發作的COPD患者，特別是中度氣流受限的患者（50%＜FEV1＜80%），長效支氣管擴張劑是更好的選擇。吸入長效支氣管擴張劑的益處不僅表現在對FEV1的改善，還表現為它能減輕靜息及運動中肺部因氣體陷閉而致的過度膨脹，這部分作用不通過FEV1的改變表現出來，但對于臨床緩解癥狀十分有利。

1.1.2.1 長效β2-受體激動劑 長效β2-受體激動劑有親脂性，與短效β2-受體激動劑親水性不同，其與受體作用時間長，可達12h。長效β2-受體激動劑可使患者肺功能改善，提高生活質量。藥物如沙美特羅(salmoterol)、福特特羅（forl-noterol)等。

1.1.2.2 長效抗膽堿能藥物 代表藥物為噻托溴銨（tiotropi-um)，它選擇性作用于M1、M3受體，為長效抗膽堿能藥物，吸入劑量18μg∕d即可達到改善肺功能，減緩其下降趨勢，提高運動耐力的作用[5]。

1.2 吸入糖皮質激素 吸入糖皮質激素對治療COPD的作用尚不明確，ISOLDE研究表明，對于FEV1＜50%的患者，吸入糖皮質激素氟替卡松1000μg∕d可使其急性發作減少25%。其他研究顯示吸入激素不能阻止患者肺功能的減低。

1.3 支氣管擴張劑及糖皮質激素聯合制劑聯用吸入糖皮質激素和β2-受體激動劑比各自單用效果好。如氟替卡松∕沙美特羅，布地奈德∕福莫特羅等[6]。有些研究表明，長期吸入支氣管擴張劑及糖皮質激素能減慢COPD患者FEV1的下降速率，改善肺功能，增加患者的運動耐量，減輕呼吸困難，改善生活質量[7][8][9]。

2 全身藥物治療

2.1 茶堿 是很古老的支氣管擴張劑，具有解除氣道平滑肌痙攣，改善呼吸肌功能及某些抗炎作用。由于茶堿類藥物血藥濃度個體差異較大，其用藥安全性需密切監測[10]。

2.2 糖皮質激素 長期規律吸入激素適用于FEV1＜50%預計值的患者，可減少COPD急性加重頻率，改善生活質量。因其明顯的副作用，對COPD穩定期患者不推薦長期口服糖皮質激素。COPD急性加重期全身使用激素在一定程度上可促進病情緩解，肺功能恢復，減少住院天數。GOLD推薦劑量為強的松30～40mg∕d，使用7～10d。用藥時間延長只會增加副作用而對病情無進一步改善。在全身應用糖皮質激素的同時，尤其是老年患者，應注意補鈣及維生素D3[11]。

2.3 抗生素 COPD穩定期一般勿需使用抗生素，但在COPD加重期治療中抗生素具有重要地位，特別當患者呼吸困難加重，痰量增加，咳膿性痰時，應根據當地常見致病菌及藥敏進行選擇有效抗生素。COPD加重期常見致病菌多為肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌及流感嗜血桿菌。多次住院的重度及極重度患者感染銅綠假單胞菌、腸桿菌科細菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌機會增多[12]。國外COPD加重期抗生素使用時間推薦3～7d，國內抗生素治療過程往往較長。

2.4 祛痰藥 對于痰液分泌較多的COPD患者，應用祛痰藥有利于氣道引流通暢，改善通氣。但對于大多數COPD患者來說，祛痰藥的效果不確切。

2.5 抗氧化劑 在某些小規模的研究中，提示抗氧化劑如 N-乙酰半胱氨酸可降低疾病反復加重的頻率，但大樣本隨機對照研究不支持此結果。

2.6 疫苗 文獻顯示流感疫苗每年接種1次，可使COPD患者的嚴重程度及死亡率降低50%。肺炎球菌疫苗對于65歲以上的COPD患者推薦使用，即使對于FEV1＜40%的65歲以下的COPD患者，接種肺炎球菌疫苗也可降低社區獲得性肺炎的幾率。

2.7 免疫調節劑 可以降低急性加重的嚴重程度，但據現有的資料尚不能推薦作為常規使用[13]。

2.8 鎮咳藥 咳嗽對COPD患者有顯著的保護作用，故穩定期COPD患者禁忌常規使用鎮咳藥[13]。

2.9 鎮靜劑 禁止用于COPD患者，可引起呼吸抑制和加重高碳酸血癥。也應避免使用可待因和其他鎮靜劑[13]。

3 新藥研制

目前世界上尚無阻止COPD患者肺功能長期降低的有效藥物，隨著對COPD病理生理及發病機制的了解，新的藥物正在研制中。磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑磷酸二脂酶可水解cAMP，通過抑制PDE4，使cAMP不易分解，細胞內cAMP水平升高，具有抗炎及舒張支氣管平滑肌作用。目前進入Ⅲ期臨床試驗的藥物是roflumilast和cilomilast。一項為期6個月的臨床研究顯示，應用cilomiLast15mg，2次/d，或者roflumilast500μg，1次/d，可減輕急性加重期病情，改善肺功能，提高生活質量。與cilomilast相比，roflumilast選擇性高，更為安全，更易耐受。其主要副作用是惡心、腹瀉、腹痛等。某些磷酸二酯酶4抑制劑具有口服生物利用度低，易在肺內沉積等特點，適合制作成吸入劑型。

COPD以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征，有多種炎癥細胞及炎性介質參與。目前針對COPD特征性炎性細胞，炎性介質進行抗炎藥物設計，包括白三烯B4(LTB4)受體拮抗劑、抑制黏附分子表達和提高細胞因子白介素10(IL-10)的水平等。通過信號傳導途徑進行干預也是COPD藥物治療的新切入點，如抑制核轉錄因子NF-κB及p38MAPK以調節白介素8(IL-8)和腫瘤壞死因子α(TNFα)水平，減輕氣道炎癥。另有研究提示，轉化生長因子β1(TGFβ1)與COPD患者肺纖維化及外周氣道狹窄有關。抑制TGFβ1受體激酶的小分子拮抗劑在研究中。