QC案例：近紅外分析儀在原輔料單件鑒別中的應用

◆超越QC小組 / 文

QC案例：近紅外分析儀在原輔料單件鑒別中的應用

◆超越QC小組 / 文

揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司成立于2001年9月，是一家集研發、生產和銷售為一體的醫藥企業。公司擁有固體制劑、液體制劑兩個生產車間，目前均已通過我國新版GMP[《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》]認證。為了進一步增加公司的競爭力，開拓國內、國際市場，提高企業自身的產品質量要求，目前固體制劑車間已申請2008版歐盟GMP的認證，該標準核心是風險控制，并將質量風險管理系數放在了與生產管理規范同等重要的位置。

揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司“超越”QC小組成立于2012年6月，共有小組成員7名，集合了質量部QA和QC的精英力量，課題類型為創新型，活動時間從2012年6月至2013年的3月，活動次數達60余次。小組活動嚴格按照PDCA的循環展開，在過程中不斷完善和持續改進。

一、選題理由

2010年版GMP第一百一十條規定“應當制定相應的操作規程，采取核對或檢驗等適當措施，確認每一包裝內的原輔料正確無誤?！?/p>

2008版歐盟GMP附錄8《原輔包裝材料的取樣》中規定：“只有對每一個包裝容器中的樣品都進行鑒別試驗后，才能確認整批物料的鑒別正確無誤。只有通過驗證建立了規程，能確保原輔料的每一個包裝的貼簽不可能出現差錯時，才允許對批的一部分容器進行取樣?！?/p>

可見對物料進行單件鑒別是歐盟GMP認證的必要條件，也是我國GMP發展的必然趨勢。

二、設定目標

目前，公司已通過嚴格的質量審計，與供應商簽訂質量協議，進庫時逐件核對標簽、檢查包裝完整性和密封性，按取樣規則抽樣檢驗，評審放行等一系列的措施，來避免物料的混淆和誤用，但是，這還不能完全滿足歐盟認證的要求。為了配合固體制劑車間的歐盟GMP認證，也為了提高公司對原輔料檢驗的質量標準，進一步提高原輔料單件鑒別工作的科學性和可操作性，確保合格的物料投入生產，我們選定本次的QC活動課題為“建立原輔料的快速單件鑒別方法”。希望通過本次QC活動實現以下兩個目標：1）建立一種能對原輔料進行100%單件鑒別的方法。2）該鑒別方法快速有效。

三、提出方案并確定最佳方案

1. 提出方案并確定最佳方案

運用頭腦風暴法，“超越”QC小組成員提出了化學法、TLC法、傳統儀器分光光度法（紫外分光光度法、紅外分光光度法、HPLC等）、近紅外分光光度法4種常用原輔料的鑒別方法，并從人、機、料、法、環、檢驗這幾個方面分別對它們進行了評估和篩選。隨后又從適用性、操作性和經濟性三方面進行了評分。

通過綜合評估這五種分析方法，可以看出，近紅外分光光度法具有如下優點：

1）適用性廣，可以分析幾乎所有含氫基的樣品，廣泛用于定性分析； 2）分析速度快，可在數十秒內獲得一個樣品的全光譜圖，快速高效；3）操作簡單，操作上不需要專門技能和特別訓練；4）無污染和損傷分析，無需取樣和樣品處理，可以透過透明包裝袋直接對樣品掃描，避免物料污染，對貴重物料的檢驗尤其有優勢；5）操作環境要求低，設備維護簡單。

雖然近紅外分光光度法的前期儀器購買、建模、驗證成本比較高，但是操作時它僅消耗少量電能，無需使用有毒有害試劑，長期的分析成本低，非常適用于大量原輔料的快速單件鑒別，符合小組預定目標。因此選擇近紅外分光光度法作為最佳方案，予以采用。

2.目標可行性分析

1）技術成熟：近紅外分析儀在國外的食品、醫藥、化工、石油等領域均有應用，技術比較成熟。

2）人員保證：超越QC小組由質量部QA和公司QC骨干力量組成，隊伍技術過硬，工作經驗豐富。

3）領導支持：公司領導對本次的QC小組給予了大力支持，為活動提供必要的資金、場所等硬件方面的支持。

四、制定對策表

在確立了最佳方案以后，小組成員參照中國藥典、歐盟藥典和美國藥典中的《近紅外分光光度法指導原則》，根據5W1H的原則制定了詳細的對策表（參見表1）。

五、對策實施

實施一：儀器選購

目前市場上常用的近紅外分析儀有兩種：一是臺式近紅外分析儀；二是便攜式近紅外分析儀。我們根據自身工藝需求，進行設備調研。臺式近紅外分析儀分析能力強，但體積比較龐大，更加適用于定量分析。而便攜式近紅外分析儀具有操作簡單，檢驗速度快，攜帶方便的優點，更加適用于大量原輔料快速單件鑒別的目的，因此根據最終調研結果，小組決定選購便攜式近紅外分析儀。

實施二：設備驗證和校驗

1. 設備驗證

在設備廠家的協助下，小組完成了近紅外分析儀的IQ、OQ和PQ驗證。

2. 設備校驗

根據藥典的《近紅外分光光度法指導原則》，請廠家有資質的人員對近紅外分析儀進行校驗，經公司計量室確認后，出具了計量合格證。

實施三：人員培訓

由廠家培訓人員對小組成員進行了理論和操作方面的相關培訓，相關操作人員在經考核合格后獲得了近紅外分析儀的上崗證。

實施四：修訂相關SOP

根據公司文件規定，小組建立了一系列近紅外分析儀相關的儀器操作、儀器確認、建模操作等SOP。如：《近紅外分光光度法標準操作規程》SOP-QMP104；《MicroPHAZIR RX手持近紅外檢測儀確認操作規程》SOPCMP103；《MicroPHAZIR RX手持近紅外檢測儀標準操作規程》SOP-EMP839；《MciroPHAZIR RX手持近紅外檢測儀建模標準操作規程》SOP-EMP843；《近紅外分析模型管理程序》SMP-QMP081及相關的記錄和表格等。

實施五：建立模型

根據公司物料的進庫數量和生產需求情況，制定近紅外分析模型的驗證計劃，優先對歐盟輔料一水合乳糖進行近紅外定性分析模型的建立。

1. 收集光譜

在QC留樣室選取5批不同批號的一水合乳糖（生產商：DMV）收集近紅外光譜圖，每批物料收集至少5個點，并做好建模記錄。

2. 光譜處理和模型建立

利用計算機軟件對所采集的圖譜進行處理，建立一水合乳糖的定性分析模型。

實施六：模型驗證

對所建立的一水合乳糖的模型，根據批準的驗證方案，進行相關驗證。

1. 專屬性驗證

（1）陽性驗證

在QC留樣室取5批不同于建模批號的一水合乳糖（生產商：DMV）作為陽性驗證樣品，要求陽性檢出率達到100%。

表1 對策表

經驗證，陽性驗證檢出率為100%，符合規定。

（2）陰性驗證

取一水合乳糖的同系及同類化合物葡萄糖、果糖和淀粉各三批為陰性驗證樣品，要求陰性檢出率達到100%。

經驗證，陰性驗證檢出率為100%，符合規定。

2. 耐用性驗證

（1）不同操作者的影響

由另一個操作人員，在不同的時間，用建模的5批樣品，每批樣品采集一次光譜，對模型進行驗證，樣品的檢出率為100%。

經驗證，樣品的檢出率為100%，符合規定。

（2）環境的影響

由同一個操作人員，在車間脫包間，用建模的5批樣品，每批樣品采集一次光譜，對模型進行驗證，樣品的檢出率為100%。

經驗證，樣品的檢出率為100%，符合規定。

實施七：近紅外分析儀的試運行

模型驗證合格后，經公司領導批準，小組將近紅外分析儀投入試運行，用于一水合乳糖的單件鑒別。

運用頭腦風暴法，小組成員對于近紅外分析儀在哪個環節使用，進行了討論，提出了三種方案，分別為：物料入庫前使用、進入潔凈區前使用和投料前使用。

綜合分析各種使用方法的優缺點以后，小組成員得出最佳方案：

對于可以直接透過內包裝進行檢測的物料，在車間的脫包間對物料進行脫包后使用，可減少脫包時樣品貼錯風險，檢測合格后直接進入車間潔凈區待使用，物料受污染的風險低，分析人員的工作量也可大大減輕，減少重復勞動。

對于無法透過內包裝進行直接檢測的物料，比如藍色不透明桶裝的液體物料，在配料時，由現場QA取樣后，送至車間脫包間進行檢測，減少分析人員和近紅外分析儀在車間的進出，減少對潔凈區造成的污染。

表2 一水合乳糖鑒別方法鑒別耗時對比

六、效果檢查

1.有形效果

小組運用所建立的一水合乳糖近紅外定性分析模型，在車間脫包間，對一個月內生產中使用的一水合乳糖進行了單件鑒別，其間：

1）實現了對一水合乳糖的100%單件鑒別。

2）檢測效率高，每袋物料耗時約30秒，與傳統的紅外法、TLC法及化學法相比，耗時非常短，優勢非常明顯。

因此，本次課題“近紅外分析儀在原輔料單件鑒別中的應用”獲得成功，目標均得以實現。

2.無形效果

1）本課題的成功，提高了對投產物料檢驗的準確性，大大降低了物料混淆風險，增強了用藥安全。

2）在活動中充分利用PDCA循環，取得了很好的效果，增強了小組成員發現問題、分析問題和解決問題的能力。

3）此次活動的開展充分調動了每個成員的積極性和主動性，增強了全面質量管理意識和團隊協作精神等。

七、鞏固措施（標準化）

1. 制定文件《原輔料單件鑒別管理程序》SMP-QMP082及相關記錄表格，將近紅外分析儀用于原輔料單件鑒別的方法制定成文件，形成企業內控方法，規范標準化操作。

2. 組織相關人員進行理論和實踐操作的培訓，以提高操作技能。

八、總結與打算

通過此次QC小組活動，成功將近紅外分析儀運用于原輔料的快速單件鑒別中，提高了物料檢驗的質量標準，降低了物料混淆的風險。同時，充分調動了每個成員的積極性和主動性，增強了全面質量管理意識和團隊協作精神等。

小組下一步的打算是：近紅外分析儀在中間產品過程監控中的應用。

（作者單位：揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司）