硼替佐米在多發性骨髓瘤中的研究進展

曹慧　汪興洪

摘要：硼替佐米（Bortezomib 商品名：萬珂 Velcade）是二肽基硼酸鹽化合物，屬于可逆性的泛素-蛋白酶體抑制系統。大量臨床療效分析表明聯合硼替佐米化療方案與傳統化療方案相比，具有高效專一，起效較快，毒副作用小且大部分可控制等優點。2003年由美國食品藥品管理局（FDA）批準作為抗癌劑，在多發性骨髓瘤的治療中扮演著重要的角色，并且改善了患者的預后。本文旨在對硼替佐米的作用機制以及臨床應用予以綜述。

關鍵詞：多發性骨髓瘤；硼替佐米

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是骨髓中分化不完全的漿細胞單克隆性增生的血液系統惡性病，好發于老年人。直到大約10余年前，MM仍被認為是單一病種，當發現其有復發及轉移的特點才轉變觀點。傳統的化療方案使患者能夠達到完全緩解的比例低于10%，且平均生存期僅約3～4年，近年來隨著蛋白酶體抑制物的相繼問世，使得平均生存期較前延長。硼替佐米是第一個批準于臨床應用的蛋白酶體抑制劑，目前在多發性骨髓瘤的治療中發揮著不可或缺的作用[1，2]。本文將著重描述硼替佐米的臨床機制以及臨床應用。

1作用機制

1.1硼替佐米是一種二肽基硼酸鹽類化合物，屬于泛素-蛋白酶體抑制劑，泛素途徑能調節細胞凋亡及血管生成，是存在于胞質和胞核中重要的蛋白質水解系統，能夠選擇性的刪除突變、破壞以及錯誤折疊的蛋白質；硼替佐米能通過IκB聚集抑制核轉錄因子NF-κB的活性，NF-κB是一種維持細胞生存的重要轉錄因子，它可以促進細胞的增殖。

1.2硼替佐米作為近年來推廣適用于抗骨髓瘤治療的藥物，它能抑制骨髓造血微環境中的MM細胞，并抑制誘導介導MM細胞生長、生存、發生耐藥的細胞因子從而致使耐藥的MM細胞凋亡。同時在輸注人類MM細胞的小鼠模型中，亦能發現有抑制MM細胞的生長和長期生存的作用。重要的是，硼替佐米在復發難治MM中有標志性的臨床作用[3]。

1.3 Mitsiades等[4]研究認為硼替佐米可通過調控MM細胞FASL-FAS的表達誘導凋亡。硼替佐聯合PAS途徑抑制劑能夠協同誘導MM細胞凋亡，這種作用與磷酸化蛋白激酶B下調有關[5]。硼替佐米和小分子Bcl-2抑制劑HA14-1合用可使骨髓瘤細胞發生線粒體損傷和凋亡[6]。

1.4硼替佐米還能夠通過影響絲裂原激活的蛋白激酶途徑，阻止細胞從G期進入S期，致使細胞凋亡，抑制血管生成并抑制細胞黏附分子的表達，阻止了細胞耐藥的發生；即使是在抵抗的骨髓瘤患者中，硼替佐米亦可通過激活caspase-3和Bax、Bcl-2 蛋白的表達直接誘導細胞凋亡[3]。

綜上所述，硼替佐米是通過多種機制聯合發揮抗骨髓瘤細胞作用，并且能一定程度上較少耐藥的產生，但目前仍尚有多種機制未完全闡述，需行進一步研究進而提供更多的理論依據。

2臨床應用

盡管一些傳統的化療方案及大劑量化療聯合自體造血干細胞移植的確延長了患者的生存期，但大多數患者仍會復發或產生耐藥性。理論上，移植能夠通過供著的抗體抗骨髓瘤細胞而根治疾病，但很少有患者能成為移植的候選者，且有高頻的早期死亡風險；傳統的誘導化療方案包括有MP（馬法蘭，潑尼松）、TD（沙利度胺，地塞米松）、VAD（長春新堿，脂質體阿霉素，地塞米松）等。傳統的化療方案CR率及5年生存率均較低，療效欠佳，且VAD方案因療程時間長，于2013年美國國家綜合癌癥網（NCCN）MM指南中明確指出將傳統的VAD方案列為2B類（基于低水平證據，NCCN 大多數認為此治療合理）推薦的治療方案。自2003年硼替佐米上市并逐漸推廣世界范圍后，在MM的治療中取得了良好的療效，其標準方案是1.3mg/m2 d1、4、8、11，21d一周期，經皮下或靜脈給藥[7]。

2.1硼替佐米被批準用于MM，并被推薦用于新診斷和復發/難治MM的治療，能單藥或聯合治療[8]。多項Ⅲ期臨床試驗[9-12]顯示，單用硼替佐米或聯合硼替佐米方案均可有效提高MM患者的緩解率及總生存率（OS），其總反應率（ORR）達78.5%～91.0%，完全緩解率（CR）達14.8%～33.0%。而硼替佐米聯合地塞米松可能增強其抗腫瘤作用[14]。Palumbo等[13]分析了 94例行DAD（硼替佐米，聚乙醇脂質體阿霉素，地塞米松）方案化療的初治MM患者，其中CR率l3%，很好的部分緩解（VGPG）率46%，部分緩解（PR）率34%，疾病穩定（SD）率8%。Li j等[15]報道24例使用VD方案治療的MM患者，在平均4個月的隨訪期間，79.2%患者對治療有反應，特別是輕鏈型患者比非輕鏈型CR明顯增高，對于有無腎功能損害患者的反應率相似，且即使有腎功能損害患者，在化療過程中腎功能亦能改善。Ⅲ-Ⅳ及不良反應，包括血小板減少癥，腹瀉，乏力均可通過治療或后續化療緩解。

2.2 聯合硼替佐米的方案對于復發/難治型多發性骨髓瘤亦有優勢。Waterman GN等[16]報道了28例復發/難治性MM患者，使用小劑量的DVD方案能使先前單用硼替佐米治療后反應欠佳或復發的患者中52%有反應，總有效率61%，其中CR率4%。有體外研究顯示硼替佐米聯合烷化劑和蒽環霉素類藥物具有協同抗腫瘤作用。Romano A等[17]通過對24例曾經平均接受過2個療程的化療后耐藥或復發的患者，使用硼替佐米聯合阿霉素、環磷酰胺及地塞米松的化療方案（ABCD），50%有明顯反應，其中29%達VGPG或更好；副反應包括：血液毒性（31%，任何級別），其中3～4級血小板減少癥（9%），3～4級貧血（17%）；非血液系統毒性包括胃腸道反應（54%），周圍神經病變（8%），感染（8%）。經過平均21.5個月的隨訪，平均無進展生存（PFS）為8.7個月，OS為22.5個月，在第二個療程中即表現出至少有部分療效的患者有更好的PFS（19.5個月vs 3.5個月）。

2.3硼替佐米在移植患者的誘導及維持治療中同樣有優勢；Cavo M等[18]在一項臨床試驗研究中，對480名新診斷的骨髓瘤患者，分別行VTD（硼替佐米，沙利度胺，地塞米松）方案與TD方案在行序貫性自體干細胞移植之前誘導治療，并在移植后繼續維持治療，評估兩者的有效及安全性。結果顯示，在移植前行VTD誘導化療較TD方案可明顯提高患者的CR率及接近完全緩解（nCR）率（31% vs 11%），并在序貫性移植過程中及維持治療后仍顯示持續性的優勢；但VTD的Ⅲ-Ⅳ級不良反應較TD明顯增高（56% vs 33%），特別表現在周圍神經病變上，VTD方案中嚴重周圍神經病變患者中18/23改善，而TD方案3/5。

2.4 聯合硼替佐米治療的方案各有利弊；Long Wang等[19]通過系統檢索4896篇文章，14組隨機對照試驗共5379名患者入組，綜合性分析了聯合硼替佐米化療方案的療效及安全性。CR及ORR在VT（硼替佐米，沙利度胺）2980人分別1.45%、1.088%，VR（硼替佐米，雷利度胺）280人0.71%、0.91%，VD（硼替佐米，多柔吡星）2119人1.76%、1.09%。接受VR治療的患者較VC方案有更長的PFS和OS。就治療相關不良事件而言，VD方案有增加血栓事件的風險。

2.5硼替佐米可通過靜脈或皮下給藥，臨床較常用的是靜脈給藥；但相對于靜脈給藥來說，皮下給藥能讓患者能更有效的利用時間且更容易被患者接受[20]。Wang YS[21]等通過分析皮下使用硼替佐米在MM患者中的安全性及療效，得出其與標準靜脈使用硼替佐米有類似的療效，并且更安全，周圍神經病變發生率亦較低。與靜脈用藥相比，皮下用藥需要更大劑量和治療時間，需要提高患者耐受性，但它可期望更大療效[22]。

3不良反應

3.1與一般毒性藥物相比，硼替佐米最常見的副反應有乏力（疲勞、不適、虛弱），胃腸道事件（惡心、腹瀉、厭食、便秘），血小板減少癥和周圍神經病變，這些病變多不嚴重，且易緩解。

3.2對于硼替佐米是否有心臟毒性目前尚未明確，Xiao Y等[23]通過對PubMed中1966.1～2013.7發表的前瞻性試驗進行獨立審查，選擇了25個臨床試驗，Ⅱ期14個，Ⅲ期11個，包括4330例惡性腫瘤患者，薈萃分析顯示使用硼替佐米的患者中嚴重心臟相關毒性死亡率3.0%，其中MM患者中各等級的心臟毒性總體發病率4.3%，高于非MM患者2.3%，且引起嚴重的心臟毒性也有相似結果（2.5% vs 1.8%）。

4結語

靶向治療藥物硼替佐米在MM的治療過程中發揮了巨大作用，不僅提高患者的生存期，并能一定程度上改善部分患者的生存質量；而硼替佐米和其它化療藥物能通過協同效應共同抗MM；無論對初診者，復發/難治者還是骨髓移植前期的誘導治療和后期的維持治療過程，均顯示了其有效性及安全性；該藥不良反應多系輕至中度，且較易控制，但仍有部分患者有嚴重不良反應，甚至危及生命。

目前，對于MM的最佳治療方案尚未明確，亦并未有確切的證據證明何藥與萬珂有最好的協同作用；仍然需要進一步的試驗探索尋找療效更好，不良反應少的治療方案。

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編輯/申磊