肥胖對男性生殖功能影響的研究進展

陳梁　萬鈺茜　沈衛東

摘要：目前meta分析顯示肥胖與男性生殖功能減退相關，但是肥胖如何導致男性不育目前尚未完全清楚。通過查詢國內外文獻發現：男性不育跟肥胖患者基因、內分泌、睪丸、精液的改變有很大的關連。通過分析認為高瘦素水平是影響男性不育的關鍵性因素。

關鍵詞：肥胖；精子；睪丸；基因；男性不育

不育，指的是對性生活不采取保護措施而超過1年仍不能懷孕。在美國，每13對夫妻中就有1對受不育的困擾。由男性因素引起的不育約占所有不育的25%～30%，由男女雙方因素共同導致的不育則占了另外30%。肥胖是指脂肪含量超過體重的25%（男性）或30%（女性）。體重指數（body mass index，BMI）=體重（kg）/身高2 （m2） ， BMI≥28時為肥胖。在過去的30年里全球肥胖患者增加了近兩倍，而巧合的是男性不育的增加量與肥胖增加相重合?，F在有證據顯示男性肥胖會降低男性生殖潛力，不僅降低精子的質量，而且還會特異的改變睪丸及成熟精子中生殖細胞的物理和分子結構，并且超重和肥胖會增加無精癥或少精癥發生的風險[1]。最近一項研究顯示：隨著BMI的增加少弱精的發病率從正常人的5.3%和4.5%增加到超重人群的15.6%和13.3%[2]。但是肥胖通過什么途徑導致不育還未研究清楚，肥胖導致不育的關鍵性因素是什么我們還未可知。這篇綜述主要關注肥胖如何影響男子生育，重點從精液、睪丸、內分泌及基因方面入手。

1肥胖不育與精液

BMI與精液質量的相關性研究國內外早就有開展。部分學者認為肥胖患者的精子總數、精子濃度、精子活動力下降，畸形精子數、DNA碎片等有影響，但部分學者對此持懷疑態度。肖宇等[3]研究發現隨著肥胖程度的增加精子總數隨之下降，呈負相關；王雪楠等[4]研究發現肥胖性不育癥患者與生育組比較，精子密度、精子活力差異有統計學意義（P<0. 05）；李莉等[5]研究發現肥胖性不育組精子密度與健康生育組比較，差異有統計學意義；不育組精子活動度和活動力與健康生育組比較，差異有統計學意義；徐慶陽等[6]營養性肥胖對大鼠精子的影響精子密度、總活動率、前向運動精子百分率、快速前向運動精子百分率組1與組2間差異均非常顯著（P<0.01）；Carla DB Fernandez等[7]對營養性大鼠的研究中發現本文報告的結果顯示，肥胖可影響精子的活力，但不影響精子的其它參數。低精子質量造成了輕微的生育能力的降低，顯示肥胖可能導致男性生育能力的損害；Faure C等[8]發現肥胖男子精子DNA損傷的發生率較正常男子增加； C Dupont等[9]研究發現BMI值增加與線粒體活性和前向運動精子數的降低及DNA斷裂增加有關。Hammoud A O等[18]BMI與精子濃度、活動度或形態無關。射精體積隨BMI水平增長穩定減少。此外，BMI≥35 kg/m2的男性與正常體重男性相比具有較低的總精子量（濃度×體積）。

2肥胖對勃起功能的影響

勃起功能障礙是指性交時陰莖不能獲得勃起或維持勃起以滿足性生活。Feldman HA等同調查發現在勃起功能障礙的男性中，有79%是超重或者肥胖的患者。Sullivan ME等報道在一些肥胖個體中，肥胖與勃起功能障礙的關系可以用促炎性反應細胞因子的升高來解釋。這些炎癥標志物通過NO信號轉導途徑直接與內皮系統的功能紊亂正相關，而此系統直接關系著男性的勃起功能。Esposito K等通過對肥胖患者的隨機抽樣調查發現，肥胖是否單獨影響著勃起功能還是通過心血管危險因素及低雄性激素間接影響著勃起功能目前還不能確定，但是可以肯定的是肥胖患者通過降低體重確實可以提高勃起功能。在一份Bacon CG等[11]做的調查統計中，肥胖與勃起功能障礙之間的相關指數為1.3。上述實驗證明了肥胖嚴重地影響了男性的勃起功能，從而影響了男性的不育。

3肥胖不育與睪丸

睪丸發育主要受年齡、身高、體重的影響，也與營養、遺傳、民族、鍛煉、個體發育差異及社會等諸多因素有關[10]。睪丸容積的增加是男性青春前期首先出現的性發育征象[11]。趙方朱文麗等[12，13]通過超聲研究單純肥胖兒童睪丸容積發現兩組兒童MVT比較結果均有顯著差異。分析認為肥胖影響了肥胖兒童辜丸的發育，應做好兒童青少年的肥胖預防工作。王勇等[14]通過研究營養性肥胖對青春期雄性大鼠辜丸發育過程的影響發現：高脂、高能量飲食誘發雄性大鼠營養性肥胖，隨著肥胖程度的逐漸加重，可造成辜丸發育不全、辜丸生殖內分泌功能障礙等。陳明明等[15]通過研究營養性肥胖對青春期雄性大鼠辜丸生精細胞凋亡的影響發現營養性肥胖誘導大鼠辜丸生精細胞凋亡增多，其機制可能與Bcl-2表達降低和Bax表達升高相關。

4肥胖不育與內分泌

肥胖與包括性激素異常在內的內分泌紊亂密切相關，肥胖男性易出現雄性激素缺乏，血睪酮在肥胖男性常是減低的。大多數肥胖的男性盡管睪丸激素的水平降低但不會遇到顯著的生育問題，只有一部分因為低促性腺激素導致不育。Teerds KJ等[16]研究發現血清瘦素介導肥胖與男性不育之間的關系。Teerds KJ等[17]動物實驗表明降低瘦素信號會抑制促性腺激素釋放激素神經元的活力。這可能是由于下丘腦中GnRH/LH/FSH的釋放的強效調節器 kiss 1 表達的減少，由于kiss 1 神經元表達瘦素受體，該KISS1系統可能參與代謝發送信息到GnRH神經元，從而提供了代謝調控和生育之間的橋梁。Hammoud A O等[18]發現肥胖男性表現雄激素和性激素結合球蛋白的減少伴隨著雌激素水平的升高。抑制素B的減少和肥胖程度相關和FSH補償性升高不相關。這種生殖激素復雜的改變表明，肥胖男性內分泌失調可以改變精液參數并且增加不孕的危險性。BMI與抑制素B水平及低睪酮存在強烈的反相關：BMI≥35kg/m2男性的LH比值。BMI和雌二醇水平呈正相關和睪酮、性激素結合蛋白呈負相關。Chavarro J E等[19]發現 生精功能障礙和瘦素及瘦素受體在睪丸中表達增加相關總體而言，目前的數據表明，睪丸是瘦素作用的直接靶標[20]。此外，現有的證據提示有瘦素作用在不同層次，刺激并抑制雄性性腺軸的嚴格、復雜的調控模式[21]。

5肥胖不育與基因

張德峰等[22]研究發現：PPARγ2基因可以調節瘦素的分泌，PPARγ2，基因有A lal2突變時，是導致脂肪細胞分泌瘦素增多的因素之一，是與肥胖癥發生有密切關系的遺傳因素。肥胖個體中PPARγ2，基因有A 1a12突變是導致肥胖伴不孕不育發生有密切關系的遺傳因素之一。瘦素在人及小鼠的代謝及青春期中有重要作用。瘦素缺乏（ob/ob）與擴瘦素（db/ ob）的小鼠表現有肥胖和低促性腺激素理性腺功能低下。在肥胖者家族成員中發現若干種瘦素（LEP）突變以及由于IHH所致的不可逆的青巷期延遲。同瘦素缺乏的（db/ ob）小鼠相類似，這些過于肥胖的患者伴有高胰島素血癥和性腺功能低下。對瘦素有抵抗的血清瘦素水平升高是由于瘦素受體（LEPR）突變所致并有相似的表型。這些基因型/表型的極其相關表明瘦素在青春期發育中的重要作用[23]。Shi L等[24]發現PTP1B是聯系男性肥胖與不育之間的關鍵基因，肥胖男性精子中PTP1B水平/活性顯著高于非肥胖男性精子。等持續高PTP1B活性會引起NSF去磷酸化延長，這可阻止trans-SNARE復合體的重組。Hammoud A O等[25]發現芳香化酶基因中更高的TTTA重復序列（重復值>7）與肥胖和精子數量呈負相關。在低重復序列（重復值≤7）的男性中肥胖對精子數不存在影響。

男性肥胖通過改變激素水平影響下丘腦垂體性腺軸、影響睪丸發育、改變精子功能和精子分子組成對生育力產生負面影響。肥胖可以導致精子總數、精子濃度、精子活動力下降，畸形精子數增多射精體積減少等，肥胖可導致青少年睪丸發育不良，瘦素在肥胖不育中扮演了很重要的角色，瘦素通過瘦素受體STAT3通路影響下丘腦垂體性腺軸影響了體內激素水平以及精子的活力，從而影響男性的生育。而在基因中控制瘦素的基因失調導致的肥胖不育占很大的部分。因此，在肥胖引起的男性不育很大程度上都跟瘦素的水平過高，導致性腺軸的紊亂從而引起睪丸精子等的發育不全相關。如何降低瘦素及提高男子生育能力將是我們今后需要研究的方向。

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編輯/申磊