心臟死亡器官捐獻邊緣供肝肝移植三例臨床分析

王傳磊 孫曉東 邱偉 石小舉 陳玉國 呂國悅

肝移植是治療終末期肝病的唯一有效手段［1］。隨著等待肝移植的患者數量迅速增加，供肝短缺已成為制約肝移植發展的瓶頸。心臟死亡器官捐獻(donation after cardiac death，DCD)擴大了供者池，適當緩解了供肝緊缺的矛盾，但是我國公民器官捐獻率遠低于國際平均水平［2］。隨著手術技術和器官保存技術的進步，供肝納入標準也相應變化，邊緣供肝得以應用，但其存在術后移植肝原發性無功能(primary nonfunction，PNF)、原發性功能低下(primary disfunction，PDF)、遲發型移植物失活及疾病傳染等風險，邊緣供肝的應用主要取決于移植外科醫師的判斷以及受者的需要。合理應用邊緣供肝可以取得良好的臨床效果，有助于改善供肝短缺的現狀。本文總結了吉林大學白求恩第一醫院肝移植中心2015 年4 月至5 月施行的3 例DCD 邊緣供肝肝移植受者臨床資料，現報道如下。

1 臨床資料

3 例邊緣供肝供者均為男性，其中老年供肝1 例，重度脂肪變性供肝1 例，冷缺血時間延長(15.7 h)供肝1 例;死亡原因分別為:老年供者及冷缺血時間延長供者腦死亡原因為車禍外傷所致重度顱腦損傷，重度脂肪變性供者腦死亡原因為高血壓腦病自發性腦出血。供者在捐獻前均在我院神經創傷ICU 救治，老年供者及重度脂肪肝供者在當地醫院行緊急救治后轉入我院;冷缺血時間延長供肝供者直接到我院就診。3 例供者均實施中國三類即腦-心雙死亡器官捐獻(donation after brain death awaiting cardiac death，DBCD)，確認供者腦死亡后可控性撤除生命支持系統及升壓藥物，在供者心臟死亡后實施器官捐獻，所有器官捐獻均由我院倫理委員會審批通過。3 例供者年齡、ICU 救治時間、捐獻前相關實驗室檢查和供肝快速病理檢查結果見表1。

2 結 果

接受3 例邊緣供肝肝移植的受者中，女性2 例，男性1 例。3 例受者年齡、術前終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分、熱缺血時間等臨床資料見表2。老年供肝和冷缺血時間延長供肝受者原發病為乙肝后肝硬化、原發性肝癌，老年供肝受者符合杭州標準，冷缺血時間延長供肝受者經介入治療后符合杭州標準。重度脂肪變性供肝受者原發病為乙肝后肝硬化、肝性腦?、羝?、肝昏迷，患者術前狀態差。手術方式均為經典原位肝移植，均采用四聯免疫抑制方案:巴利昔單抗+ 甲潑尼龍+ 他克莫司+ 嗎替麥考酚酯。甲潑尼龍術中均為500 mg +500 mg，不同的是腫瘤患者術后起始劑量100 mg，每天遞減20 mg，口服潑尼松自10 mg 開始，每3 天遞減5 mg，然后停用;無腫瘤患者術后起始劑量240 mg，每天遞減40 mg，口服潑尼松自20 mg 開始，每周遞減5 mg，然后停用。

老年供肝肝移植受者術后恢復順利，肝功能恢復良好，未出現排斥反應。重度脂肪變性供肝肝移植受者術后肝功恢復差，術后1 周因移植肝PNF 再次行肝移植。冷缺血時間延長供肝肝移植受者術后恢復順利，術后10 d 出現膽紅素和轉氨酶一過性升高，患者無明顯臨床癥狀，行磁共振胰膽管造影檢查發現肝內膽管略有擴張，肝外膽管不擴張，未見明顯膽管截斷，考慮存在輕微膽管缺血，余未見明顯異常;考慮為輕度急性排斥反應，增加免疫抑制劑劑量，將他克莫司由2.0 mg(2 次/d)調整為2.5 mg(2 次/d)，2 d 后復查肝功能恢復，受者恢復良好。3 例受者術后肝功能指標變化情況見圖1 ～4。3 例受者術后第1 周每天復查肝臟彩超，各吻合口均良好，無吻合口狹窄，動脈流速、血流阻力指數及血流搏動指數良好。

表1 3 例心臟死亡器官捐獻邊緣供肝供者臨床資料

表2 3 例心臟死亡器官捐獻邊緣供肝肝移植受者臨床資料

圖1 3 例心臟死亡器官捐獻邊緣供肝肝移植受者術后AST 變化

圖2 3 例心臟死亡器官捐獻邊緣供肝肝移植受者術后ALT 變化

圖3 3 例心臟死亡器官捐獻邊緣供肝肝移植受者術后血清總膽紅素變化

圖4 3 例心臟死亡器官捐獻邊緣供肝肝移植受者術后直接膽紅素變化

3 討 論

到目前為止，邊緣供肝還沒有一個明確的定義，作為與其相對應的概念，理想供肝的條件包括［3］:供者年齡＜40 歲，因創傷導致死亡，腦死亡后捐獻器官，器官被切取時血流動力學穩定，無脂肪肝或其他任何潛在的慢性肝病以及無傳染性疾病(傳染病或腫瘤)。從廣義上來說，邊緣供肝主要有兩大類［1］:(1)第一類是指術后可能存在高風險的技術性并發癥和肝功能低下的供肝，如脂肪肝、無心跳供肝、老年供肝、劈裂式供肝以及長缺血時間供肝;(2)第二類是指受者術后可能感染傳染性疾病或腫瘤的供肝，如血清學病毒抗體陽性、患有惡性腫瘤、有細菌感染的供者等。由此可見，DCD 供肝也屬于廣義的邊緣供肝范疇，尤其是不可控的DCD 供肝。目前國內應用的DCD 供肝主要為可控性撤除生命支持的中國三類標準器官捐獻，大量的病例統計顯示DBCD 供肝與腦死亡器官捐獻(donation after brain death，DBD)供肝肝移植術后移植物存活率無統計學差異。

3.1 老年供肝

近幾十年來，世界范圍內老年供者所占比例穩步上升，西班牙肝臟捐獻者登記信息顯示，2000 年15 ～45 歲的供者約占40.6%，而到2012 年這一比例降為20.9%［4］。60 歲以上的老年供肝有如下特點:肝臟較小，纖維化較重，多存在動脈粥樣硬化、脂肪變性以及可能存在惡性腫瘤等，并且老年供肝合成、排泄及新陳代謝功能均不同程度減低，上述因素均影響移植后肝功能恢復［5］。Faber 等［6］比較了供者年齡＜50 歲、50 ～60 歲、61 ～70 歲和＞70 歲供肝肝移植受者的預后，結果顯示他們在移植肝PNF 或PDF、轉氨酶升高、排斥反應以及死亡率方面無明顯差異，但年齡＞70 歲供肝肝移植受者術后膽道并發癥增多。

因此，對于老年供肝，特別是60 ～70 歲的供者，應合理維護供者器官，盡量使供者生命體征保持平穩，盡量縮短肝移植術前在ICU 治療的時間。老年供肝應用于肝移植時需要嚴格篩選，全面評估其潛在危險因素。評估老年供肝質量時，＞70 歲的供者供肝要慎用，盡量行肝穿刺活檢;對于60 ～70 歲的供者，懷疑供肝質量時也應盡量行肝臟穿刺活檢［7-8］。選擇老年供肝受者時，盡量選擇年齡偏大、但MELD 評分低的受者，術中盡量減少出血。

3.2 脂肪肝供肝

缺血再灌注損傷是影響肝移植術后移植物功能最重要的因素之一，研究表明脂肪肝較正常肝臟對缺血再灌注損傷更敏感，此類供肝，特別是重度脂肪肝供肝移植后更容易發生PNF［9-10］。脂肪肝病理分型分為兩種:(1)彌漫性小泡或輕微脂肪變而無大泡沉積;(2)大小泡脂肪顆粒沉積或者大泡性脂肪變性［11-12］。脂肪肝臨床分級通常分為:(1)輕度，肝細胞脂肪變性＜30%;(2)中度，肝細胞脂肪變性30% ～60%;(3)重度，肝細胞脂肪變性＞60%。脂肪變性的程度與PNF 的發生密切相關，正常供肝肝移植術后PNF 發生率只有2.5%，重度脂肪肝供肝高達80.0%，移植物存活率隨脂肪變性的嚴重程度增加而下降［13］。

目前多數研究結果表明，小泡性脂肪變性供肝肝移植術后PNF 發生率與正常供肝肝移植無顯著性差異［14］，基本可以放心使用［15］。輕度大泡性脂肪變性供肝與無脂肪變性供肝應用于病情相似的受者，除了脂肪變性之外其他因素基本無差異的情況下，預后無統計學差異，特別是移植物長期存活方面［16］。中、重度大泡性脂肪變性供肝可能因為嚴重的缺血再灌注損傷，導致受者出現PNF、移植肝早期肝功能不良，受者和移植物生存率降低的風險大大增加［17-18］。但在緊急情況下或不伴有其他危險因素時可以考慮［14］，相關危險因素包括:高體質量指數，ALT ＞170 U/L，合并2 型糖尿病，嚴重酗酒史，肝臟超聲顯示脂肪變性＞30%。

3.3 冷缺血時間延長供肝

冷缺血時間延長是導致供肝冷保存損傷的主要原因，甚至比年齡更為重要。超過14 h 的冷缺血時間將加重供肝冷保存損傷，導致受者術后恢復時間延長、膽管狹窄和移植肝存活率下降［19］。不同冷缺血時間可能對肝內膽管上皮細胞的損害不同［20］。陳國勇等［21］研究也證實，冷缺血時間越長，對膽管細胞原纖毛結構及功能的損害也就越大。但是，隨著器官保存技術的發展，越來越多的研究結果表明，供肝能耐受的熱缺血及冷保存時間超過原來認為的時間［22］。Qing 等［23］報道無熱缺血損傷的供肝及膽管組織可以耐受長達48 h 的UW 液冷保存。

冷缺血時間延長供肝可通過增加器官保存液的灌注次數以適當緩解術后肝功能恢復延遲情況。我們認為通過增加器官保存液的灌注次數改善了供肝內部的微環境，使其能保持器官的良好狀態，加速細胞代謝產物的排出，同時使供肝內部的溫度盡可能維持在最佳的器官保存溫度范圍內，減少器官冷缺血時間內的肝細胞損傷。

目前我國應用的DCD 供肝普遍存在冷缺血時間延長的問題，如何合理、有效安排捐獻過程及手術過程的銜接，探索冷缺血再灌注損傷的機制，減少冷缺血過程中的供肝損傷都需要進一步研究。

4 總 結

目前研究比較認可的評價邊緣供肝的變量包括［4，24］:年齡＞60 歲，ICU 停留時間＞4 d，冷缺血時間＞13 h，血壓＜60 mmHg (1 mmHg =0.133 kPa)，持續時間＞1 h，血清總膽紅素＞34 μmol/L，ALT ＞170 U/L，AST ＞140 U/L，上述變量每個計為1 分;使用多巴胺＞10 μg/kg，供者捐獻前血清鈉＞155 mmol/L，上述變量每個計為2 分?？偡帧? 分者術后出現移植肝功能低下或移植肝存活率低的風險高。

既往多數移植中心傾向于將低風險供肝分配給術前評估風險較高的受者，然而美國一項大樣本研究證實，MELD 評分＞20 分的受者可以從邊緣供肝肝移植中獲益，所以亟待移植的重病患者可以從任何類型的供肝中獲益［25］。接受邊緣供肝肝移植的受者并不是隨機選擇的，分配政策應基于實用、公平、減少移植等待患者的死亡率以及評估患者能否從移植中獲益的原則，在審慎選擇供者及合理匹配受者的前提下，邊緣供肝能夠安全運用，可以取得良好的臨床效果。

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