鹽酸納美芬治療兒童重癥手足口病的效果

趙惠婭　郝建華　郭雯

[摘要] 目的 探討鹽酸納美芬治療重癥兒童手足口病中的臨床效果。 方法 選取本院2013年3～7月收治的220例重癥手足口病患兒作為研究對象，隨機分為觀察組（112例）和對照組（108例）。對照組給予常規喜炎平抗病毒、脫水降顱壓、控制液體入量等對癥治療，觀察組在對照組的基礎上給予鹽酸納美芬。比較兩組的急性期癥狀改善時間、影像學結果及住院時間，觀察兩組治療過程中有無過敏、腹瀉等不良反應。 結果 觀察組的總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組的體溫控制、呼吸改善、易驚消失、嘔吐緩解、意識障礙恢復時間及住院時間顯著短于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。觀察組的影像學異常發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療過程中均未發生藥物性皮疹、過敏性休克、腹瀉等嚴重不良反應。 結論 鹽酸納美芬治療兒童重癥手足口病效果顯著，可以明顯改善患兒的臨床癥狀，縮短住院時間，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 納美芬；兒童；重癥手足口??；效果

[中圖分類號] R725.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）09（a）-0090-03

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of nalmefene hydrochloride in the treatment of children with severe hand-foot-mouth disease （HFMD）. Methods 220 children with severe HFMD from March to July 2013 in our hospital were selected and randomly divided into the observation group （n=112） and the treatment group （n=108）.The control group was given symptomatic treatments such as Xiyanping for antivirus，dehydration for reducing the intracranial pressure，and controlling fluid intake，the observation group was given nalmefene hydrochloride on the basis of the control group.The time of symptoms improvement at acute stage，imaging outcomes，and hospital stay in two groups was compared.The adverse reactions including allergy and diarrhea was observed in the process of treatment. Results The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group，with significant difference（P<0.05）.The time of temperature control，improvement of breathing，disappearance of shiver with terror，remission of vomiting， consciousness recovery and hospital stay in the treatment group was shorter than that in the control group，with significant difference（P<0.01）.The incidence rateof imaging abnormalities in the observation group was lower than that in the control group，with significant difference（P<0.05）.There was no severe adverse reaction like drug-induced rash，anaphylactic shock，or diarrhea occurred in two groups during treatment. Conclusion The effect of nalmefene hydrochloride in the treatment of children with severe HFMD is significant，which can improve clinical manifestations and shorten hospital stay，it is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Nalmefene；Children；Severe hand-foot-mouth disease；Effect

兒童重癥手足口病是近年來兒科常見的急危重癥，以發病急、病情重、進展快為特點。致病菌以EV71、CoxA16最常見，相對而言，CoxA16引起的疾病預后較好，而EV71腸道病毒則較兇險，臨床癥狀重，易導致嚴重并發癥，甚至發展為多器官功能障礙綜合征[1-2]，因此有效阻止重癥手足口病的發展是治療的關鍵。目前尚無報道有效的神經保護藥物以減少重癥手足口病引發的中樞神經系統并發癥和后遺癥[3]。本研究選取本院的重癥手足口病患兒作為研究對象，在急性期給予鹽酸納美芬，取得了較為顯著的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2013年3～7月收治的220例重癥手足口病患兒作為研究對象，其中男128例（58.2%），女92例（41.8%）；年齡為4個月～5歲；市區患兒49例（22.3%），城郊農村171例（77.7%）；皮疹220例（100%），發熱220例（100%），嘔吐52例（23.6%），易驚210例（95.5%），呼吸改變98例（44.5%），肢體震顫76例（34.5%），意識障礙25例（11.4%）。所有入選者均符合原衛生部制訂的腸道病毒71型感染重癥病例臨床救治專家共識（2011年版）[4]及手足口病診療指南（2011版），且均符合診療指南中的重癥病例表現。將入選患者隨機分為觀察組（112例）與對照組（108例），兩組的分布地區、性別、年齡及病情等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

對照組給予吸氧、心電監護，必要時機械通氣，同時給予喜炎平抗病毒、甘露醇脫水降顱壓，適當控制液體入量，遵循邊脫邊補的原則。觀察組在對照組的基礎上給予鹽酸納美芬（成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H20080645，規格1 ml：0.1 mg）治療，0.1 mg/次，每8小時或12小時靜脈注射1次，連續應用3～5 d。

1.3 觀察指標

觀察兩組的發熱、嘔吐、易驚、肢體震顫、意識障礙、呼吸改變等癥狀以及住院時間、出院前頭顱CT或MRI影像學檢查等指標，同時觀察兩組在治療過程中有無輸液反應、藥物性皮疹、腹瀉等情況。

1.4 療效評價

用藥5 d后對患兒的病情進行評判。顯效：生命體征穩定，臨床癥狀緩解，意識障礙明顯減輕；有效：生命體征及臨床癥狀減輕，意識障礙恢復較慢；效差：臨床癥狀好轉不明顯，意識障礙無好轉。

1.5 統計學處理

采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效的比較

觀察組的總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組臨床癥狀改善時間、住院時間及影像學異常發生率的比較

觀察組的體溫控制、呼吸改善、易驚消失、嘔吐緩解、意識障礙恢復時間及住院時間顯著短于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。觀察組的影像學異常發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組后遺癥發生率的比較

治療結束后6月隨訪，發生后遺癥有繼發性癲癇、肢體運動功能障礙、語言落后、運動失調等。對照組的后遺癥發生率為11.65%（12/108），觀察組的后遺癥發生率為4.62%（5/112）。兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。

2.4 兩組的不良反應發生情況

兩組治療過程中均未見藥物性皮疹、過敏性休克、腹瀉等嚴重不良反應。

3 討論

手足口病自2008年在國內爆發以來，一直備受關注，且每年均有死亡病例，雖然僅有少數患者合并腦膜炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環障礙等，但是一旦發生，病死率非常高，甚至后期出現嚴重的神經系統后遺癥。

兒童重癥手足口病在急性期常因高熱、易驚、抽搐、呼吸衰竭等因素使機體組織缺氧，在缺氧及應激狀態下，存在于神經受體及腎上腺髓質的內源性阿片物質大量釋放入血[5]，主要是β-內啡肽（β-EP）的大量釋放，其能抑制兒茶酚胺的縮血管能力，造成肺組織的通氣換氣功能障礙，使氧含量減少，心排血功能降低，外周組織灌流減少，腦缺血后引起神經細胞凋亡[6]，從而加重腦細胞的水腫、變性、壞死，繼發性導致腦損傷，主要表現為意識障礙、肌張力改變、呼吸改變、甚至循環衰竭等。研究顯示，重癥手足口病患兒血漿和腦脊液中的β-EP的含量明顯增高，而且病情越重其水平越高，提示其水平的高低與腦水腫的程度顯著相關[7]，故有效阻止重癥手足口病向危重癥病例發展，盡量避免或減少神經系統后遺癥的出現是治療的關鍵。

鹽酸納美芬作為一種高選擇性和特異性的內源性阿片受體拮抗劑，以其諸多優點受到關注[8]。納美芬能與μ、κ和δ各型阿片受體結合，尤其是與μ受體的結合作用最強。納美芬與腦內和外周的阿片受體結合后，可阻斷這些物質在身體應激狀態下引起的一系列中樞神經、呼吸和循環系統等癥狀，且鹽酸鈉美芬分子量?。?75.9）、脂溶性高，能迅速透過血-腦脊液屏障[9]。重癥手足口病在發病的第2～5日，腸道病毒尤其是EV71可通過血液或直接通過腦神經（面神經或舌神經）侵入中樞神經系統，此時常易發生心、肺衰竭和肺水腫[10]。本研究結果顯示，觀察組的精神狀態、呼吸節律、循環情況較應用前明顯改善，其易驚、嘔吐、肢體震顫等癥狀的緩解時間及住院時間顯著短于對照組，觀察組的意識障礙恢復時間顯著短于對照組，提示鹽酸納美芬可逆轉缺氧缺血后的神經功能障礙，促進并恢復受損神經細胞功能，進而阻斷繼發性腦損傷的發病過程[11]，使重癥轉為危重癥的患兒明顯減少。

納美芬是阿片受體拮抗劑，內源性阿片物質通過阿片受體的作用（主要是κ受體作用），使神經系統缺血或繼發性損傷，進而引起游離脂肪酸和血栓素的增加，使抗壞血酸鹽和谷氨酸減少，而鹽酸納美芬可與κ受體結合，促進損傷部位的神經組織增生，減少神經毒素釋放，加強神經功能的恢復[12-13]。本研究結果顯示，觀察組中有6例顯示腦實質或腦干內有異常密度影，而對照組中有18例顯示腦實質或腦干內有異常密度影。其影像學檢查也顯示應用鹽酸納美芬后，患兒腦實質或（和）腦干損傷程度明顯減輕，因此，在重癥手足口病神經損傷的急性期應用鹽酸納美芬不僅可緩解顱內壓、減輕腦水腫、阻止神經細胞死亡，減少全身炎癥反應綜合征的發生[14-15]，還可以保護中樞神經細胞，降低后遺癥發生率。

應用鹽酸納美芬3～5 d后，患兒的心率、血壓、呼吸及瞳孔對光反射均無明顯異常；兩組治療過程中均未見藥物性皮疹、過敏性休克、腹瀉等嚴重不良反應。

綜上所述，鹽酸納美芬治療兒童重癥手足口病效果顯著，能夠明顯改善患兒的臨床癥狀，縮短住院時間，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1] 中華人民共和國衛生部.手足口病診療指南（2010年版）[J].中國實用鄉村醫生雜志，2012，19（19）：9-11.

[2] 楊鎰寧.重癥腸道病毒71感染與多臟器功能損害[J].實用兒科雜志，2012，27（6）：397-402.

[3] 李玉平，馬娜.鹽酸納美芬治療重癥手足口病的療效分析[J].醫藥論壇雜志，2010，31（4）：48-50.

[4] 衛生部手足口病臨床專家組.腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識[J].中華兒科雜志，2011， 49（9）：675-678.

[5] 姜仁太，王文娟.納洛酮治療肺心病24例報道[J].臨床薈萃，1996，11（17）：814.

[6] Suzuki SO，Goldman JE.Multiple cell populations in early postnatal subventricular zone take distinct migtatory pathways：a dynamic study of glial and neuronal progenitor migration[J].J Neurosci，2012，15（23）：4240-4250.

[7] 周虹，劉雨睿，劉玉琴，等.β-內啡肽在感染性腦水腫中的作用及納洛酮療效[J].小兒急救醫學，1999，10（5）：309-310.

[8] Osborn MD，Lowery JJ，SKorput AG，et al.In vivo charaeterization of the opioid antagonist nalmefene in mice[J].Life Sci，2010，86（15）：624-630.

[9] 任愛國.鈉美芬藥理作用及臨床應用[J].解放軍醫學情報，1996，10（2）：66-68.

[10] Lin TY，Hsia SH，Huang YC，et al.Proinflammatory cytokine reactions in enterovirus 71 infections of the centralnervous system[J].Clin Infect Dis，2003，36（3）：269-274.

[11] 李婕，李志博.鹽酸納美芬治療中、重度新生兒缺氧缺血性腦病的臨床體會[J].中國實用醫藥，2013，8（22）：181-182.

[12] 王一芳.急性脊髓損傷中的血管機制及其治療[J].國外醫學神經病學神經外科分冊，1998，25（4）：191-194.

[13] Spanagel R，Vengeliene V.New pharmacological treatment strategies for relapse prevention[J].Curr Top Behave Neurosci，2013，13（16）：583-609.

[14] 朱海兵，溫預關，黃河清.鹽酸納美芬的藥理作用及臨床應用[J].廣州醫藥，2008，39（4）：105-106.

[15] 廖日房.阿片類拮抗藥納美芬注射劑臨床研究[J].南方醫科大學學報，2008，28（10）：560-561.

（收稿日期：2015-04-30 本文編輯：祁海文）