多肽類藥物的研究進展

王克全，徐寒梅

（中國藥科大學多肽藥物創制工程研究中心，江蘇 南京 211198）

多肽類藥物的研究進展

王克全，徐寒梅*

（中國藥科大學多肽藥物創制工程研究中心，江蘇 南京 211198）

多肽在包括細胞增殖分化、免疫防御、腫瘤病變等在內的生命活動過程中起著至關重要的作用。自1953年首個人工合成的具有生物活性的多肽問世至今，全球上市的多肽藥物有80多個，有大量多肽藥物進入臨床研究。多肽類藥物具有獨特的優勢：活性顯著、特異性強、毒性較弱，在體內不易產生蓄積，與其他藥物的相互作用比較少。綜述了目前國內外多肽藥物的發展情況，希望對從事多肽類藥物研發的同行有所幫助。

多肽類藥物；市場；臨床研究

自1953年Robert Bruce Merrifield合成第一個具有生物活性的多肽起，多肽類藥物的研究發展迅猛，國際上甚至還開展了針對多個受體的多肽類藥物的研究。多肽合成技術的成熟，進一步加快了多肽類藥物的發展速度，尤其在1990—2000年，出現了大幅度的增長，多肽藥物的靶點不斷增多、適應證更廣泛、合成長度可超過50個氨基酸、成本大大降低。本文就多肽發展的現狀以及未來趨勢進行簡要概述。

1 多肽類藥物簡介

多肽一般是指少于100個氨基酸通過肽鍵連接而成的化合物，其相對分子質量低于10 000。多肽類藥物在治療腫瘤、糖尿病、心血管疾病、肢端體肥大癥、骨質疏松癥、胃腸道疾病、中樞神經系統疾病、免疫疾病以及抗病毒、抗菌等方面具有顯著的療效［1］，已在全球批準上市的多肽藥物共有80余種，其中抗腫瘤藥物17種，糖尿病治療藥物7種，感染與免疫治療藥物16種，血管與泌尿治療藥物9種，其他藥物31種（見表1）［2］。

1.1 多肽藥物的來源

目前，多肽藥物共有3種獲取途徑，分別是：①基因重組多肽；②化學合成多肽；③從天然生物中提取的多肽。我國在進行多肽藥物申報過程中，根據其來源不同，分別按照生物制品、化學藥物及生化藥物劃分，目前多數多肽藥物以化學合成為主。

1.2 多肽藥物的作用靶點

目前多肽藥物的主要作用靶點是G蛋白偶聯受體（GPCRs）［3］，在臨床研究中有39%多肽藥物靶向GPCRs，GPCRs包括GLP-1受體和GLP-2受體、趨化因子4受體、阿片類受體、生長素受體、黑素皮質素受體、催產素受體等。其他靶點還有細胞因子受體超家族和利鈉肽受體家族。隨著生物技術的發展，多肽的作用靶點逐漸增加，如細胞表面黏附因子、通道分子、酶、縫隙連接蛋白等。針對這些不同靶點開發的多肽藥物逐年增加。

表1 全球上市的多肽類藥物Table 1 Peptide drugs in the global market

續表1

續表1

1.3 多肽藥物的優缺點

多肽藥物的成藥性高于一般化學藥物，其生物活性高，特異性強，毒性反應相對較弱，在體內不易產生蓄積，與其他藥物的相互作用比較少，與體內受體的親和性比較好。鑒于此，許多醫藥企業加大了多肽藥物的研發力度，特別是在腫瘤及糖尿病治療領域，已有多個多肽藥物上市，并取得了巨大的經濟效益。

多肽藥物雖然具有獨特的優勢，但與小分子化學藥物相比，也有不足之處：即多肽分子的穩定性較差，在體內容易被降解，因而半衰期較短，需要連續給藥以維持其藥效，給患者帶來不便。目前，經過科學家多年的努力，針對多肽藥物容易降解的現象，已有多種方法可以有效延長其體內半衰期。

1.4 延長多肽分子半衰期的方法

一般多肽分子的血漿半衰期較短，從而使其應用受到限制。經過科學家多年的努力，目前已建立了一系列成熟的方法來延長多肽分子的半衰期。第一種方法是改變多肽的結構：從源頭開始進行多肽鏈的設計，在保證藥效的前提下，用其他的氨基酸替代易被酶切割的氨基酸；或者是增強多肽分子二級結構，保護切割位點，如形成環肽［3］。第二種方法是對多肽進行修飾，國際上用聚乙二醇（PEG）修飾多肽的技術已經非常成熟，已有多個蛋白多肽類藥物經過修飾后成功上市，如PEG修飾干擾素［4-5］。第三種方法：多肽與白蛋白［人血清白蛋白（HSA）或牛血清白蛋白（BSA）］結合，如白蛋白與白細胞介素-2的融合蛋白；多肽與外源性或內源性HSA偶聯，如艾塞那肽與HSA形成重組白蛋白CJC-1134-PC，其皮下注射給藥的半衰期為8 d［6］；通過基因工程，使多肽與人免疫球蛋白的Fc片段形成融合蛋白［7］，例如度拉糖肽，成人每周注射1次。使用其他修飾方法也可以改變多肽半衰期，如脂肪酸衍生物地特胰島素注射液［8］。改變多肽的劑型也是一種有效改善多肽半衰期的方法，如治療晚期前列腺癌的醋酸組氨瑞林植入劑，將其原來每天給藥1次延長到12個月給藥1次［9］。

2 多肽藥物新劑型與給藥途徑

傳統的多肽藥物由于其室溫下不穩定、在體內容易被降解的特點，在應用時大部分為注射劑，特別是靜脈注射或靜脈滴注為主，主要制劑類型為凍干粉。近年來，隨著各種遞藥系統的發展，研究人員開發了多肽藥物多種不同的制劑類型，呈現出多種給藥途徑。

2.1 多肽劑型

目前上市的多肽藥物制劑有微球、埋植劑、脂質體微乳納米粒等。

微球：微球包括緩釋微球與原位微球。其中，緩釋微球是將多肽藥物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球狀實體。例如，曲普瑞林是第一個上市的緩釋多肽微球制劑，緩釋周期可達一個月。原位微球制劑是將生物可降解的聚合物與多肽藥物制成注射液，給藥后，聚合物會隨著溶劑的擴散而固化，形成微球，達到控制釋藥的作用。例如亮丙瑞林緩釋注射液（商品名：Eligard），6個月注射給藥1次。

埋植劑：埋植劑可分為兩大類，即天然聚合物（如明膠、葡聚糖等）與合成聚合物［如聚乳酸（PLA）］。臨床上的多肽藥物埋植劑有戈舍瑞林植入劑，28 d給藥1次。

脂質體：多肽藥物被包封在磷脂雙分子層內所形成的脂質體制劑可以提高藥物的穩定性，且具有生物相容性好及免疫原性低的優點。最新研發的脂質體有PEG修飾長循環脂質體、柔性脂質體、免疫脂質體等。例如，以聚丙烯酸酯脂質體包裹胰島素，口服該制劑后，胰島素藥效明顯增強［10］。

微乳：疏水性多肽主要是分布在水包油（O/W）型微乳的分散相，親水性多肽的制劑為油包水（W/O）型，后者居多。研究人員用微乳包裹多肽，使多肽免受胃酸中酸性物質以及酶的影響，從而提高多肽的穩定性，延長其半衰期。例如，將環孢素制成微乳劑后，其口服生物利用度明顯提高。

納米粒：納米載藥系統具有一定的靶向性，并且可以保護多肽藥物，使其不接觸到蛋白酶，從而延長多肽藥物的半衰期。納米粒一般分為2種——聚合物納米粒與固體脂質納米粒。RGD多肽易在體內被清除，在實體瘤模型動物中進行的研究表明，殼聚糖納米粒作為RGD多肽的載體，可以有效延長RGD多肽在體內作用的時間，增強其抑制血管增生的活性，從而達到抗腫瘤的最佳效果［11］。

2.2 多肽給藥途徑

多肽藥物給藥途徑分為兩種：注射給藥與非注射給藥，前者包括靜脈注射、皮下注射、肌內注射，后者包括口腔、鼻腔、眼部、舌下、經皮、肺部、直腸、陰道給藥等［12-13］。

相對于其他給藥方式，患者更傾向于口服給藥，但由于多肽分子的口服生物利用度低［14］，所以大部分還以注射給藥為主。目前有少數多肽藥物為口服給藥，如桿菌肽、環孢菌素、利那洛肽等，這些藥物的多肽結構較為穩定，多為環肽。鼻腔給藥方式簡單，且鼻腔內毛細血管豐富，上皮細胞具有主動吸收功能，故鼻腔給藥成為理想的給藥途徑之一。臨床使用的鼻腔給藥多肽制劑以鼻噴霧劑為主，如降鈣素、布舍瑞林等。隨著新一代吸收促進劑（烷基糖、PEG修飾的脂肪酸等）的出現，新的多肽藥物鼻腔給藥制劑被研發出來，部分已經進入了臨床試驗［15-16］。

肺部因其表面積大、毛細血管豐富，肺部給藥劑型多為干粉吸入劑、定量型氣霧劑。如吸入性胰島素（Afrezza），已于2014年6月27日被FDA批準上市［17］。

由于皮膚的酶活性低，不會對藥物產生降解作用，經皮給藥是有潛力的給藥途徑，現在已有多種技術應用到臨床，如離子導入技術、電致孔技術、微針技術、超聲波技術。雖然多肽藥物不易穿過皮膚，但通過對以上這些新技術的應用，多肽的經皮給藥也有了新進展，例如多肽藥物BA058為人甲狀腺激素相關蛋白類似物，用于治療骨質疏松，采用微針陣列技術，可通過角質層進入真皮，使用方便，現已進入Ⅱ期臨床［18］。

3 多肽藥物的設計與發現

多肽藥物一級結構由氨基酸組成，可以先進行人工設計，然后通過合成及基因重組技術獲得；另外，也可以從天然動植物中進行提取，獲得新的多肽組分或多肽成分。

3.1 天然活性多肽的發現

從自然界存在的生命體中提取分離單一的多肽分子，通過一系列活性測定手段，篩選出具有開發價值的活性多肽，是多肽藥物研發初期的新藥發現模式。自然界中有許多多肽分子參與了機體的代謝、生理或病理等過程，根據這些自然存在的現象也可以發現多肽的藥用開發價值。例如艾塞那肽的成功上市就是很好的例子——胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）可抑制胃排空，減少腸蠕動，故有助于控制攝食，減輕體重，但其在體內的半衰期只有幾分鐘，由此引發GLP-1類似物的研發熱潮，經過不懈努力，人們成功研制了艾塞那肽，該多肽藥物作為糖尿病治療藥物成功上市。

3.2 基于肽庫的多肽藥物發現

利用化學降解或蛋白酶水解對一些天然蛋白質進行降解后，就會有大量的多肽片段產生，可以從中篩選出具有活性的多肽。另外，構建生物合成肽庫包括噬菌體肽庫、細胞表面呈現肽庫、以真核細胞為載體的肽庫，可以從中篩選先導多肽分子。隨著合成技術的不斷成熟，目前很容易進行化學合成多肽庫的構建及多肽藥物篩選，此類肽庫可以通過隨機合成一定長度的多肽而組建，成本低、速度快。

3.3 基于蛋白質功能區域的多肽藥物研發

蛋白質發揮其功能時，有時僅需其部分功能區域，并不需要全部序列，通過基因敲除或者僅合成多肽功能片段的方式，也可發揮藥效，從而避免了基因工程表達蛋白質的工藝繁瑣以及高成本、難純化等缺點。例如，內皮抑制素可以抑制血管的增生，從而起到抗腫瘤、抗類風濕性關節炎的作用，根據內皮抑制素的功能片段，Xu等［19］研制出多肽HM-3，其具有抑制血管增生的功能，臨床前研究表明本品具有較好活性，目前其已進入Ⅰ期臨床研究階段。

3.4 基于分子設計和修飾的多肽藥物研發

多肽藥物的研發及多肽先導化合物的發現，仍是一項耗資巨大、風險較高的工程。近年來，以各種理論計算方法和分子模擬技術為基礎的計算機輔助設計在各種多肽藥物的研究開發中得到廣范應用。例如，抗艾滋病藥物西夫韋肽是一種人類免疫缺陷病毒（HIV）膜融合蛋白抑制劑，依據HIV膜融合蛋白gp41的空間結構進行全新設計和合成的藥物。Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗結果表明西夫韋肽具有良好的抗病毒效果［20］。

4 國內外多肽藥物發展狀況

4.1 多肽藥物相關專利

1980—2013年，國際上申請了大約有389 320件多肽相關專利。從1996年開始，每年申請的多肽專利超過10 000件，其中2003年申請專利數量高達23 690件，為歷年之最。由此可見，多肽市場的發展空間非常巨大。一般藥物從研發到進入市場大約為10年，國際上多肽專利申請集中在2000—2005年，預計在2010—2015年，將有多個多肽新藥進入市場。這一點已得到證實，2001—2012年，已有16種多肽新藥在美國、歐洲等地區上市［21］。

4.2 國際多肽藥物發展現狀

據統計，多肽批準上市率比小分子新化合藥物高出10%。從1970年開始，每年有1個多肽藥物進入臨床，據不完全統計，2011年有500～600個多肽處于臨床前研究階段，至2012年，進入臨床研究的多肽藥物有128個，其中處于Ⅰ期臨床研究階段的有40個，Ⅱ期臨床74個，Ⅲ期臨床14個［22］，2012年有6個多肽藥物在美國、歐洲上市。

對全球多肽藥物的市場進行分析可見，美國占有全球多肽藥物市場的65%，歐洲占30%，主要市場在德國和英國；在亞洲，日本獨占鰲頭。全球多肽藥物銷售逐年增加，2010年多肽全球銷售額超過130億美元，占全球藥物銷售額的1.5%，2013年的多肽銷售額為141億美元，預計在2018年多肽藥物的市值將達到254億美元［3］。

市售多肽藥物集中在代謝疾病與腫瘤領域，代謝疾病領域以2型糖尿病和肥胖癥居首。北美市場是全球多肽治療2型糖尿病與肥胖癥的最大市場，亞洲是增長最快的區域?？固悄虿《嚯乃幬锏匿N售額也在大幅度增加，例如治療2型糖尿病的利拉魯肽，2013年的全球銷售額高達26億美元。治療腫瘤的多肽藥物，如亮丙瑞林、奧曲肽、硼替佐米等多肽藥物，在新藥中的比例不斷擴大，市場占有率高，銷售額突飛猛進。另外，多肽治療藥物在罕見病領域也開始了研究與開發。

4.3 我國多肽藥物研發狀況

我國多肽藥物開發并不晚，眾所周知，第一個人工合成的胰島素就是在我國合成的。然而，合成多肽的后續投入不夠，我國早期自主研發的多肽藥物，大多數是從天然生物中提取的多肽，多肽市場主要由國外龍頭藥企把控。我國多肽研制存在的問題是藥企的多肽生產技術落后、規模小、研發能力不足、仿制力不足、創新能力弱等，例如胸腺五肽就有幾十家在重復生產。

近年來，我國加大了研發力度，多肽藥物開發有了長足發展，多肽品種逐漸增多，截至2011年底，在我國上市的多肽藥物有20余種；目前在我國上市的仿制多肽藥物和進口多肽藥物也有所增加，大約有33種；目前我國在審的多肽仿制藥還有約22種。

隨著多肽固液相合成技術、液相合成技術的成熟以及國家相關政策的扶持，特別是重大新藥創制科技重大專項的支持，國內開始有許多藥企以及科研院所抓住機遇，在多肽藥物研發的創新能力上不斷提升，出現了包括中國藥科大學、重慶前沿生物技術有限公司、南京正大天晴制藥有限公司等在內的研發單位和企業推出的一類多肽藥物，并已進入臨床前、臨床研究階段。相信不久的將來，我國多肽藥物也會進入國際市場。

5 多肽藥物面臨的挑戰

近年來，多肽新藥上市數量明顯增多，但多肽藥物研發仍然面臨著嚴峻的挑戰。在研發階段，多肽自身的性質使其應用受到限制，如在體內迅速被清除、半衰期短、結構復雜等；多肽研發成本高，如固相合成的代價較高，后續純化工作復雜；多肽以注射給藥為主，患者不易接受，限制了多肽的廣泛應用，因此加大力度開發多肽新劑型，可以有效解決這一問題。目前對多肽生產要求與小分子化合物要求一致，然而兩者并不相同，如何給多肽設置藥物標準也是亟需解決的問題。多肽研發需要各領域研發人員協同合作，才能攻克難題，推進多肽藥物研發的進步。

6 多肽藥物未來發展方向

隨著多肽合成技術、生化和分子生物學技術的日臻成熟，多肽藥物研究取得了劃時代的進展，并已成為國外各醫藥公司新藥研發的重要方向之一。如輝瑞、默克、羅氏、禮來等一些大型跨國醫藥巨頭通過收購或自主研發的形式在該領域投入了巨資。同時，國內外也涌現出以Zealand Pharma（ZP）為代表的多肽藥物研發企業。1995年至今，在通過各國藥品主管部門評審的新藥中，約有1/3為多肽或蛋白質藥物。

未來多肽藥物的發展將集中在多肽免疫、拓展多肽功能、新型多肽制劑的研究等領域。

6.1 多功能多肽藥物

多功能多肽可以是針對多個適應證的多肽，也可以是將多個多肽偶聯，從而發揮多種功能。例如，抗生素多肽還具有其他生物功能，包括增強機體免疫力和創傷修復的功能；多肽偶聯方面的應用很多，目前研究得較多的是GLP-1多功能受體激動劑，將GLP-1分別與GLP-2、胰高血糖素（GCG）、縮膽囊素、促胰島素（GIP）相連接形成新的分子，這方面臨床實驗已經取得了實質性的進展，例如Zealand Pharma和禮來公司分別研發的GLP-1-GCG雙受體激動劑ZP2929和GLP-1-GIP雙受體激動劑MAR709已分別進入Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究階段。已上市的多功能多肽藥物有阿必魯肽、利拉魯肽，處于Ⅲ期臨床研究階段的有禮來公司研發的多肽偶聯物TT401［23］。

6.2 細胞穿透肽

傳統的多肽藥物由于本身的理化性質特點，很難跨越細胞膜；而細胞穿透肽是一類以非受體依賴方式，非經典內吞方式直接穿過細胞膜進入細胞的多肽，例如1型人免疫缺陷病毒轉錄激活因子TAT（HIV-1 TAT）是第一個被發現的細胞膜穿透肽，其進入細胞的方式是高效的，且對細胞無毒性作用［24］。細胞穿透肽可以介導小分子、核酸、多肽、蛋白質進入胞內，增強其吸收。

6.3 多肽與其他藥物偶聯

多肽可以與小分子、寡核糖核苷酸、抗體等分子偶聯，偶聯物的藥效、安全性、靶向性得到進一步提高。在腫瘤治療領域，已有20多種多肽偶聯分子進入臨床試驗。例如，將抗CD-22單克隆抗體與促凋亡多肽結合，其中單克隆抗體起靶向作用，多肽則能夠促進腫瘤細胞凋亡［25］。

6.4 多肽疫苗

傳統疫苗分為減毒疫苗和滅活疫苗，與其相比，多肽疫苗具有價格低廉、安全性高、特異性強等優點，且多肽疫苗完全由人工合成，不存在毒力回升或滅活不完全的現象，且不易引發過敏性反應。截至2014年3月中旬，進入Ⅰ期臨床、Ⅱ期臨床、Ⅲ期臨床的多肽疫苗種類分別為270、224和12個［26］。

6.5 抗菌肽

細菌耐藥性增強的問題日趨凸顯，傳統的抗菌藥研發難度大，因此，臨床上對于新型抗菌藥物的需求尤為迫切。與傳統的抗菌藥不同，抗菌肽作用于細菌的細胞膜，導致膜通透性增大，從而殺死細菌?？咕腛P-452已進入Ⅱ期臨床研究階段，Magainin進入Ⅲ期臨床研究階段［27］。

6.6 抗病毒多肽

抗病毒多肽藥物主要作用于病毒吸附受體以及病毒復制階段，可以從肽庫中篩選出與細胞表面受體相結合或能與病毒蛋白酶等活性位點結合的多肽，這些被篩選出來的多肽具有潛在的抗病毒作用。人類免疫缺陷病毒（HIV）易變異，耐藥性強，采用從肽庫中篩選出針對包膜糖蛋白gp41的多肽，有良好的抗HIV效果，如抗HIV多肽VIR-576，現已進入Ⅱ期臨床研究階段，抗HIV多肽SFT已進入Ⅲ期臨床研究階段［28］。

7 結語

總之，我國完全有能力推進多肽藥物研發，使之走在世界前列。為此，需要國家在“十三五”期間全面布局和開展多肽藥物綜合技術研發，根據重大疾病防治和我國醫藥產業健康、高效發展的戰略需求，通過自主創新和引進、消化、吸收、再創新相結合的方式，開展跨區域、跨部門的產學研聯合攻關和國際科技合作。如此，定能解決多肽藥物研究和開發過程中存在問題，如復雜結構多肽合成效率較低，以及多肽藥物半衰期普遍較短等問題，從而大幅度提升我國多肽類藥物研究與開發水平，不斷推出創新品種，并在不久的將來在世界多肽藥物領域占據一席之地。

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［專家介紹］ 徐寒梅：教授，女，1966年出生，博士生導師，中國藥科大學海洋藥學教研室主任。海南省藥物研究所顧問，中國生物化學與分子生物學學會海洋生物化學與分子生物學分會理事會理事，江蘇省生物化學協會理事。多年從事抗多肽藥物的研究，設計了抗腫瘤多肽安替安吉肽、AP25、EDSM等具有自主知識產權的分子，其中安替安吉肽具有安全性高、動物體內活性顯著、不易引發耐藥性等優點，現已獲得1.1類化學新藥臨床批件。近5年在國內外發表學術文章50余篇，其中SCI收錄20篇，主編及參編論著各一部，主編教材一部；申請發明專利共28項（其中國際專利8項）。近5年以來，先后主持了由國家自然科學基金、國家“863”高科技發展計劃、國家“重大新藥創制”科技重大專項等資助的項目。因與企業合作抗腫瘤多肽研究的卓著成果獲得內蒙古自治區“杰出創新引進人才”獎和“草原英才”；先后獲得江蘇省“青藍工程”優秀骨干教師、中青年學術帶頭人、南京市領軍人才等獎勵和稱號；被內蒙古自治區政府聘為科技特派員，被教育部“藍火工程”聘為泰州市科技特派員。

Advances in Research on Polypeptide Drugs

WANG Kequan， XU Hanmei

（The Engineering Research Center of Peptide Drug Discovery and Development， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

Polypeptide plays a vital role in various living processes， such as cell proliferation and differentiation， immune defense and tumor formation. Since the emergence of the frst synthesized active polypeptide in 1953， there have been more than 80 peptide drugs reaching the global market and still more proceeding into clinical development. Peptide drugs are characterized by high effectiveness and specifcity， less toxicity， very low tendency to accumulate in the body and little interaction with other drugs. The current development of peptide drugs in China was reviewed in this article， so as to provide

for researchers engaged in R&D of peptide drugs.

polypeptide drug； market； clinical research

Q51； TQ464.7

A

1001-5094（2015）09-0642-09

接受日期：2015-07-03

*通訊作者：徐寒梅，教授；

研究方向：多肽類藥物研究與開發；

Tel：025-86185437；E-mail：13913925346@126.com