新型抗血小板多肽類藥物研究進展

柳亞敏，熊晶

（1. 東南大學附屬中大醫院藥劑科；江蘇 南京 210009；2. 南京醫科大學藥理學系；江蘇 南京210029 ）

新型抗血小板多肽類藥物研究進展

柳亞敏1，熊晶2*

（1. 東南大學附屬中大醫院藥劑科；江蘇 南京 210009；2. 南京醫科大學藥理學系；江蘇 南京210029 ）

抗血小板治療在血栓性疾病的防治中發揮重要作用，血小板膜糖蛋白GP IIb/IIIa受體的活化是血小板聚集的最終共同通路。目前的研究發現，多種新型多肽能與GP IIb/IIIa受體特異性結合，從而發揮抗血小板聚集的藥理作用。分類綜述含有或類似RGD序列和非RGD序列的新型抗血小板多肽類藥物研究進展。

抗血小板多肽；RGD序列；GP IIb/IIIa受體；血小板聚集；血栓性疾病

血栓性疾病是指，病理條件下血液中有形成分形成的異常栓子引起血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發生缺血和栓塞而產生機能障礙的一類疾病。其主要可分為動脈血栓栓塞（如心肌梗死、缺血性腦卒中等）與靜脈血栓栓塞（如深靜脈血栓形成、肺栓塞等），是一類嚴重危害人類健康和生命的疾病。血栓性疾病的發病率與死亡率多年來一直居高不下，成為人類健康的頭號大敵。如何有效地防治血栓性疾病，已成為臨床心腦血管疾病治療的關鍵和新藥研發人員關注的重點［1］。

血小板在血栓形成過程中發揮至關重要的作用。血小板由血小板膜（主要含有糖蛋白和磷脂）、血小板顆粒、血小板管道系統和血小板骨架蛋白等構成，是一種多功能細胞，具有黏附、聚集和釋放功能，其膜磷脂表面為凝血因子的激活和凝血級聯反應提供了場所及條件，對血栓的形成起關鍵作用，尤其具有促進動脈和微血管血栓形成的作用。因此，抑制血小板聚集對心腦血管等血栓栓塞性疾病的防治具有重要意義。美國心臟病協會（American Heart Association，AHA）、歐洲心臟病協會（European Society of Cardiology，ESC）等多個組織制定的指南均將抗血小板治療作為防治急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和接受經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）患者再發心血管事件的治療基石［2-4］。然而，即使阿司匹林聯合氯吡格雷雙重抗血小板療法是臨床常用的治療方案，仍有相當數量的患者再次發生心血管事件［5］，這可能是由于現有抗血小板藥物的效力不夠所致，因而亟待開發新的更具療效的抗血小板藥物。

在血小板的激活過程中，血小板膜上的糖蛋白GP Ib通過血管性假血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）與膠原結合，將血小板黏附于血管內皮表面［6］。黏附的血小板或受到血小板激活劑（如膠原、凝血酶等）作用的血小板會發生一系列反應，最后導致血小板GP IIb/IIIa受體構象發生改變，使得其對可溶性纖維蛋白原和vWF的親和力增加，在纖維蛋白原和vWF的橋聯作用下，促使血小板之間相互黏附、聚集成團，導致血栓形成［7］。血小板GP IIb/IIIa受體拮抗劑可抑制血小板聚集的最后共同通路，即阻斷纖維蛋白原與GP IIb/IIIa受體的結合，被認為是現今最強的抗血小板聚集藥物。

目前已獲得美國FDA批準上市的靜脈注射用血小板GP IIb/IIIa受體拮抗劑主要有3種：阿昔單抗（abciximab）、替羅非班（tirofiban）和依替巴肽（eptifibatide）［8］。阿昔單抗是利用雜交瘤技術生產的人鼠嵌合抗體，由鼠Fv和人Fc構成，雖然它的抗原性比鼠源化單抗大大降低，但它含有鼠Fv，是部分人源化抗體，仍具有抗原性，可引起人抗鼠抗體（human anti-mouse antibody， HAMA）反應。其次，阿昔單抗是一種非競爭性、不可逆抑制劑［9］，因此具有極為強大的血小板抑制作用，停藥后血小板的功能恢復需要24～48 h。臨床研究顯示，與對照組患者相比，阿昔單抗治療組患者大出血事件的發生率顯著增加［10］。小分子的依替巴肽和替羅非班與GP IIb/IIIa受體位點的結合是競爭性和可逆的，但停藥后血小板功能的恢復仍然需要2～4 h［11-12］。與阿昔單抗相似，臨床試驗亦顯示，依替巴肽和替羅非班具有潛在出血等不良反應［13-14］。因此，尋找高效低毒的新型抗血小板藥物，已經成為抗血小板治療領域亟待解決的關鍵問題之一。本文分類綜述含RGD序列和非RGD序列的新型抗血小板多肽類藥物的研究進展。

1 含有或類似RGD序列的新型抗血小板多肽

人血小板整合素與配體的結合主要是通過一個三肽序列，即Arg-Gly-Asp （RGD）序列。目前用于臨床的GP IIb/IIIa受體拮抗劑依替巴肽和替羅非班都含有RGD結構。RGD是廣泛存在于許多細胞外基質蛋白（如玻璃黏連蛋白、纖維蛋白原、膠原等）的最小活性片段，是黏附蛋白與細胞表面特異受體蛋白相互作用的識別位點。RGD序列可通過對血小板表面GP IIb/IIIa受體特異性識別，阻斷纖維蛋白原與血小板的結合，避免血小板聚集，從而抑制血栓形成。自1986年以來，RGD肽及含RGD多肽作為阻斷血小板膜蛋白的“藥物”，在體內外研究中均顯示出顯著的抗血栓活性。然而，直接來自于天然蛋白的小分子RGD肽段一般半衰期短，生物利用度低，易酶解，致使其生物活性和療效減弱。隨著基因工程技術和蛋白質工程技術的發展，通過逐步對天然肽類物質進行結構優化改造，已獲得一系列具有較高受體親和性和生物活性的RGD類肽或非肽模擬物，且國內外已有多個RGD肽藥物正在研發中。其中，已被美國FDA批準用于臨床的依替巴肽，即是一個人工合成的環狀七肽，含有近似于RGD的序列，能被血小板表面GP IIb/IIIa受體特異識別，揭示了新型多肽在抗血栓治療中的應用前景［7，15］。

1.1 RGD模擬肽

1.1.1 RGDS肽 RGDS肽（Arg-Gly-Asp-Ser）是血漿纖維蛋白原Aa鏈95-98和572-575位的四肽氨基酸殘基。作為血小板表面GP IIb/IIIa復合物的配體，RGDS肽可阻斷活化GP IIb/IIIa受體與纖維蛋白原的結合，產生抗血小板聚集作用。人工合成的RGDS肽能劑量依賴性抑制凝血酶誘導的血小板聚集和血小板內MAPK信號通路的活化，提示這可能是RGDS肽抑制血小板聚集的分子機制［16］。但體內研究顯示，RGDS肽會延長倉鼠腸系膜動脈出血時間，且易被蛋白酶降解，具有半衰期短等缺點。故RGDS肽的臨床應用受到限制。

1.1.2 Z4A5 Z4A5是合成的一種具有兩個RGD序列的小分子線性肽，由于含有RGD序列，因而推測其具有抗血小板和抗血栓效應。體外研究顯示，Z4A5能劑量依賴性地抑制ADP誘導的人血小板和兔血小板聚集。在體實驗中，家兔動靜脈分流血栓模型研究顯示，Z4A5可顯著降低血栓干重、濕重及體積，并在與阿司匹林合用時，能顯著增強其抗血栓效應，同時無顯著性延長PT、APTT等凝血參數。且使用流式細胞儀等技術進行的實驗亦證實Z4A5能抑制纖維蛋白原與GP IIb/ IIIa的結合，揭示Z4A5正是通過抑制GP IIb/IIIa受體而發揮抗血小板聚集作用［17］。

1.1.3 Ayadualin 白蛉沙蠅是一種吸血昆蟲，人們從它的唾液中分離得到一種含RGD序列的多肽。研究顯示，依據沙蠅唾液中天然存在的RGD肽而合成的重組蛋白Ayadualin 具有很強的抗血小板聚集作用，其通過抑制整合素GP IIb/IIIa與纖維蛋白原結合而降低膠原和ADP誘導的血小板聚集率；同時，Ayadualin可劑量依賴性地抑制凝血因子Ⅻa （FXIIa）的活性，對凝血系統具有一定程度的影響，可能產生出血傾向等不良反應，其具體機制仍有待深入研究［18］。

1.2 RGD肽衍生物

由于大多數線性RGD肽在體內循環過程中易被代謝和排泄，作用半衰期較短，因而人們進一步將目光投向尋找活性高、作用時間長的RGD肽衍生物。

1.2.1 苯乙胺衍生肽Ⅰ 苯乙胺衍生肽Ⅰ即用液相法合成的一種新型RGD肽-苯乙胺衍生物Ac-Arg-Gly-Asp-NHCH2CH2Ph，含有非氨基酸和芳環結構，有望提高作用強度和延長作用時間。用富血小板血漿進行的體外活性試驗初步證實，該衍生物能有效抑制ADP誘導的血小板聚集，且給藥后3 h，血漿中血小板聚集率只恢復了8%。提示，苯乙胺衍生肽Ⅰ的作用強度和作用時間均較之RGD肽顯著增加［19］。但遺憾的是，未能看到對苯乙胺衍生肽Ⅰ的體內外生物活性進一步確證的研究報道。

1.2.2 RWR肽 通過對RGD周邊部分氨基酸進行突變，增加一個疏水性氨基酸和一個堿性氨基酸，即得到序列為Arg-Gly-Asp-Trp-Arg的RWR肽。藥效學實驗證實，RWR肽能顯著抑制血小板聚集。在進一步考察RWR肽對家兔動靜脈旁路血栓模型中血栓質量的影響和對SD大鼠三氯化鐵血栓模型中血管組織結構的影響時發現，隨著RWR肽劑量增加，血小板最大聚集率降低，血小板聚集抑制率增加；RWR肽抑制血小板聚集的IC50為16.0 μ mol·L-1；且隨著RWR劑量增加，整體模型中血栓質量隨之減小，血栓形成的抑制率增加，血管腔堵塞程度減弱，血管腔內孔隙增加。表明，RWR肽具有抑制血小板聚集和抑制血栓形成的藥理學作用［20］。

1.2.3 AoGDW肽 AoGDW肽是以RGD為先導化合物而設計合成的一種新型RGD肽衍生物，序列為H2N（CH2）7-CO -Gly-Asp-Trp，采用固相法合成，其粗肽經反相高壓液相色譜純化，純度可達98%以上，且被證實具有很強的抑制血小板聚集作用。采用雙色熒光標記以及流式細胞術檢測AoGDW肽對CD41抗體與血小板GP IIb/IIIa受體結合的抑制作用以及對血小板膜上P-選擇素表達的影響時發現，隨著AoGDW肽濃度的增加，CD41抗體與活化血小板GP IIb/III a受體的結合率呈下降趨勢［21］。表明，AoGDW肽是通過占據血小板上纖維蛋白原的結合位點——即活化的GP IIb/IIIa受體而發揮抑制血小板聚集的作用，是一種選擇性的GP IIb/IIIa受體拮抗劑。

2）生產過程控制：在生產過程中隨時檢查原材料是否按招標要求選用、是否同一批號、生產時機械熱熔原材料的溫度是否達標、成品是否符合澳新標準（技術參數見表1）。

1.3 RGD類似物

由于RGD肽存在與血小板糖蛋白親和力低、特異性不高等缺陷，許多學者致力于研制與RGD肽功能相近的新肽，以期進一步增強作用強度、延長作用時間。

1.3.1 KRDS肽 KRDS肽（Asp-Ser-Lys-Arg）是一種從乳轉鐵蛋白中分離得到的四肽。體外研究顯示，KRDS肽能特異性抑制ADP誘導的人血小板聚集及纖維蛋白原與活化血小板的結合［22］，但抗血小板作用弱于RGDS。體內研究顯示，KRDS肽能顯著抑制犬股動脈血栓形成［23-24］，具有較RGD肽及其衍生物特異性強、毒性小的優點，是一種有潛力的抗血栓藥物。

1.3.2 pENW肽 筆者所在課題組研究發現的pENW肽（pGlu-Asn-Trp）最初是源自尖吻蝮蛇的蛇毒，由3個氨基酸構成。其中，Asn易水解，進而轉化為Asp，可與纖維蛋白發生結合反應；pGlu來自脫水Glu，負電性降低，疏水性增強；Trp分子中有一個苯環，也具有相當的疏水性。pENW肽具有與RGD類似的結構，因而推測其具有抗血小板聚集效應。體外研究證實，pENW肽能劑量依賴性地抑制ADP、膠原、血小板激活因子（platelet activating factor，PAF）等誘導的血小板聚集。體內研究表明，pENW肽能顯著抑制模型動物動脈和靜脈血栓形成，且此作用與凝血因子無關，不會延長出血時間，出血風險較低。隨后的機制研究揭示，pENW肽是通過抑制PI3K/Akt通路而發揮抗血小板聚集作用［25］。pENW肽具有結構簡單、性質穩定、分子質量?。∕r = 429 000）、易于合成等優點，具備開發成為一個具有更高療效/風險比的新型抗血小板藥物的潛力。

2 非RGD序列的新型抗血小板多肽

除了上述的RGD肽，近年來對非RGD序列肽的研究也引起人們的關注。這些非RGD肽以新型抗血小板作用靶點為基礎，具有不同的抗血板作用機制，從而拓展了新型多肽抗血小板治療的發展空間，具有很好的應用前景。

2.1 P1c肽

P1c肽為結締組織生長因子第4功能區的一個由17個氨基酸組成的多肽序列，具有促進人臍靜脈內皮細胞黏附和遷移的作用。通過氨基酸比對發現，P1c肽與RGD無同源性，是一個非RGD序列肽［26］。有趣的是，P1c肽能與人整合素αvβ3特異性結合，用其標記的納米顆粒能與人臍靜脈內皮細胞及高表達整合素αvβ3的肝癌細胞高度親和，該納米探針已成功用于腫瘤的體內定位［27］。依據P1c肽可與人整合素αvβ3發生特異性結合的特性，推測P1c肽在空間結構上與RGD肽具有某種程度的相似性，能與GP IIb/IIIa整合素受體結合，有望產生強大的抑制血小板聚集的作用。有研究表明，P1c肽能有效抑制ADP誘導的血小板聚集，同時抑制血小板內ERK1/2信號通路的磷酸化，提示P1c肽可能是通過抑制ERK1/2的磷酸化而實現對血小板聚集的抑制。該項研究還證實，作為GP IIb/IIIa的配體，P1c肽可與該受體發生特異性結合而產生抗血小板作用［26］。

2.2 Myr-RKEFAK肽

整合素GP IIb/IIIa的胞漿段很短，但卻能夠和許多胞內蛋白以及激酶結合，發揮調節整合素GP IIb/IIIa信號轉導的重要作用。能與整合素β3胞漿段相互作用的蛋白有細胞骨架蛋白踝蛋白、α 輔肌動蛋白、細絲蛋白和肌球蛋白等，其中踝蛋白在調節整合素GP IIb/IIIa的信號轉導中起到極其重要的作用，其由相對分子質量約為47 000的頭部和相對分子質量約為220 000的桿部組成，這兩部分分別擁有一個與整合素GP IIb/IIIa結合的位點，稱為整合素結合位點1（ integrin binding site 1，IBS1） 和整合素結合位點2（ integrin binding site 2，IBS2），其中IBS2在整合素信號轉導中發揮重要作用。myr-RKEFAK肽即是模擬整合素β3胞漿近膜端α螺旋上6個氨基酸序列（R724KEFAK729） 肽段，并通過十四烷?；揎椂纬傻木哂写┠すδ艿囊环N多肽。在進一步考察myr-RKEFAK肽對經典血小板外向內信號轉導事件（固相纖維蛋白原上的穩定黏附和伸展、二相聚集、纖維蛋白凝塊回縮）及內向外信號轉導事件（一相聚集、游離纖維蛋白原的結合）的影響時發現， myr-RKEFAK肽可以濃度依賴性地抑制血小板固相化纖維蛋白原上穩定黏附和伸展、二相聚集以及纖維蛋白凝塊回縮等外向內信號轉導功能，但不影響游離纖維蛋白原結合和一相聚集等內向外信號轉導功能［28］。提示，myr-RKEFAK肽的抗血小板作用可能與選擇性調控血小板信號轉導有關，它是一種具有抗血小板應用潛力的非RGD序列肽。

2.3 （S,S） PSRCDCR-NH2肽

人血小板整合素GP IIb/IIIa在與纖維蛋白原結合過程中其亞單位αIIb的313-332序列起重要作用，以該序列為基礎而合成的（S，S） PSRCDCR-NH2肽是一種非RGD序列肽［27］。體外研究顯示，（S，S） PSRCDCR-NH2肽能顯著抑制人血小板聚集。在電誘導兔動脈血栓模型中進一步考察（S，S） PSRCDCR-NH2肽的有效性和安全性時發現，經股靜脈給予該肽后，與依替巴肽相比，能更顯著地延長動脈血流時間，減小血栓質量；且該肽還具有不影響凝血功能和出血時間的優點，是又一個極具抗血小板聚集應用潛力的非RGD序列肽。

3 結語與展望

抗血小板治療在血栓性疾病的防治中具有重要作用。目前臨床使用的抗血小板藥物存在抗血小板聚集療效不佳或增加出血風險等問題，而新近發現的多種新型抗血小板多肽可通過阻斷GP IIb/IIIa受體與纖維蛋白原結合而發揮強效抗血小板聚集作用。RGD序列是人血小板GP IIb/IIIa受體-配體結合特異性識別位點，因而對RGD的模擬肽、衍生物和類似物的研發，成為抗血小板藥物研發中的主要方向。與此同時，近年來一些具有抗血小板聚集活性的非RGD序列肽的涌現，也為新型抗血小板藥物的研發提供了新的思路。

然而，這些肽類物質雖然具有顯著的抗血小板聚集作用和有良好的臨床應用前景，但不足之處在于，它們的開發大多尚處于體外和動物實驗階段，還需要結合臨床實驗研究來進一步驗證其療效和安全性；同時，亟需建立其制備工藝及質量控制方法，進行藥代動力學研究和安全性評價，對其作用機制進行更深入的探討，完善對其藥學和藥理毒理學的認識，為抗血小板多肽類藥物早日進入臨床奠定基礎。

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［專家介紹］ 熊晶 ： 2011年畢業于中國藥科大學，美國梅奧醫學中心聯合培養，獲藥理學博士學位。2011年8月入南京醫科大學工作至今，研究方向為臨床藥理學。主持國家自然科學基金1項，江蘇省自然科學基金1項，作為第二、第三負責人先后參與國家自然科學基金3項、江蘇省自然科學基金1項、南京市衛生局重點項目1項。近5年發表科技論文30余篇，其中第一或通訊作者SCI論文8篇，累積影響因子＞25分。

Research Progress in Novel Anti-platelet Peptide Drugs

LIU Yamin1， XIONG Jing2
（1. Department of Pharmacy， Zhongda Hospital Affliated to Southeast University， Nanjing 210009， China； 2. Department of Pharmacology， Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China）

Anti-platelet therapy plays a critical role in the treatment of thrombotic diseases. The activation of platelet glycoprotein （GP） IIb/IIIa receptor serves as the fnal common pathway of platelet aggregation. It has been found that a number of novel peptides could exert a pharmacological activity in anti-platelet aggregation by specifcally binding to the GP IIb/IIIa receptor. The research progress in novel anti-platelet peptide drugs with RGD or its analogues and non RGD sequences was reviewed separately.

anti-platelet peptide； RGD sequence； GP IIb/IIIa receptor； platelet aggregation； thrombotic disease

TQ464.7； R973.2

A

1001-5094（2015）09-0666-05

接受日期：2015-07-30

項目資助：國家自然科學基金（No. 81302855）；江蘇省自然科學基金（No. BK2012446）；東南大學基礎科研基金（No. 2242014K40006）； 江蘇省藥學會百特生物醫藥科研基金（No. 2013YX006）

*通訊作者：熊晶，博士；

研究方向：臨床藥理學；

Tel：025-86863159；E-mail：xiong.jing@njmu.edu.cn