先天性腎性尿崩癥伴低促性腺激素性性腺功能減退癥1例并文獻復習

劉靜，王永華，陳志紅，李堂

(青島大學附屬醫院，山東青島266003)

腎性尿崩癥是由于精氨酸加壓素(AVP)不能與腎臟AVP受體有效作用，以致腎小管不能濃縮尿液，從而持續排出大量低滲尿的一組臨床綜合征。腎性尿崩癥包括先天性和獲得性兩大類，先天性腎性尿崩癥(CNDI)是由于編碼AVP受體的相關基因突變，導致AVP受體合成或功能發生障礙，其中約90%為定位于染色體Xq28的編碼AVP受體2(AVPR2)基因突變所致，不足10%為定位于常染色體12q13上的編碼水孔蛋白2(AQP2)基因突變引起［1，2］。CNDI臨床較少見，目前國內尚缺乏相關流行病學調查資料。本研究回顧性分析2014年2月我院收治的1例AVPR2基因突變所致CNDI同時伴低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)患者的臨床資料，并復習相關文獻。

1 病例資料

患兒男，10歲，因“多飲、多尿10年，體質量快速增加4年”收入青島大學附屬醫院內分泌兒科?；純簽榈谝惶サ谝划a，足月剖宮產，出生體質量3 500 g。自幼多飲、多尿，1歲時于外院就診，考慮為精神性煩渴，建議適當限水，未給予特殊治療。近4年來體質量增加快速并伴有輕度學習障礙。父母非近親結婚，否認家族中有類似疾病史。體格檢查:身高 144 cm，體質量61 kg，BMI 29.41，HR 98 次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg。全身皮膚未見紫紋、痤瘡，無頸蹼，頸部皮膚可見黑棘皮樣改變;水牛背;嗅覺正常;心、肺、腹查體無異常;外生殖器檢查陰莖長4 cm，雙側睪丸體積均1.5 mL。臨床檢查:①針對多飲、多尿行禁水試驗、泌尿系統超聲及顱腦磁共振檢查。禁水試驗:試驗前體質量61 kg、血壓120/80 mmHg、血鈉 142.9 mmol/L、血滲透壓302.56 mOsm/L、尿滲透壓 80 mOsm/L、尿比重1.002，禁水 6 h 體質量 59.5 kg、血壓 115/70 mm/Hg、血鈉 147 mmol/L、血滲透壓 311.4 mOsm/L、尿滲透壓200 mOsm/L。給予試驗性醋酸去氨加壓素治療3天，患兒多飲、多尿癥狀無改善。泌尿系統超聲及顱腦磁共振檢查均無明顯異常。②針對體型肥胖行血皮質醇、促腎上腺皮質激素、胰島素檢測，生化全套及腹部超聲檢查。血皮質醇8:00 228.66 nmol/L、16:00 213.52 nmol/L，促腎上腺皮質激素8:00 11.6 pg/mL，胰島素 116.82 pmol/L，ALT 68 U/L，AST 43.9 U/L，TG 2.69 mmol/L，TC 5.49 mmol/L，HDL-C 1.11 mmol/L，LDL-C 3.8 mmol/L，空腹血糖4.74 mmol/L;腹部超聲示中度脂肪肝。③性激素檢查示卵泡刺激素＜0.05 IU/L，黃體生成素 0.02 IU/L，睪酮 0.52 ng/mL，雌二醇 ＜ 10 pg/mL;促性腺激素釋放激素激發試驗示卵泡刺激素2.99 IU/L，黃體生成素 0.76 IU/L;三日絨毛膜促性腺激素激發試驗示睪酮1.017 ng/mL。④采用目標區域捕獲測序技術檢測OMIM數據庫中與遺傳病相關的全部基因。取患兒血液樣本，DNA提取試劑盒提取基因組DNA;利用Bioruptor全自動超聲破碎儀將DNA片段化，使用DNA文庫構建試劑盒構建文庫;目標區域捕獲富集，序列捕獲采用定制的羅氏Nimblegen特異性芯片進行，捕獲后對目標區域進行PCR擴增;使用Hiseq 2500高通量模式對上述產物進行測序;通過數據過濾去掉低質量的測序序列，與參考基因組系列比對，對點突變、插入缺失突變等進行統計和分析;對陽性結果采用聚合酶鏈反應結合Sanger測序進行驗證?；驒z測發現該患兒存在AVPR2基因的一個點突變:C.875T＞C，即AVPR2基因第875位點的堿基T被C替換，致使受體蛋白第292位的亮氨酸被脯氨酸所替代(圖1)。

圖1 基因檢測結果

根據上述檢查結果結合臨床癥狀、體征，AVPR2基因突變所致CNDI診斷明確，同時考慮伴有HH。給予調整飲食結構，低鈉飲食;口服氫氯噻嗪50 mg/次、2次/天，肌肉注射絨毛膜促性腺激素2 000 IU/次、2次/周，治療1個月;1個月后復診，患兒多飲、多尿癥狀明顯改善，繼續用上述藥物治療;3個月后復診，睪丸體積無明顯改善，睪酮0.38 ng/mL，考慮臨床效果欠佳，遂給予人絨毛膜促性腺激素(2 000 IU/次、2次/周)聯合人絕經期促性腺激素(75 IU/次、2次/周)治療;6個月后復查睪丸體積增大(2 mL)，睪酮0.6 ng/mL，效果較好。后因個人原因自行停用促性腺激素類藥物，目前患兒睪丸體積增長不滿意，睪酮水平未再檢測。

2 討論

CNDI是一組較為少見的遺傳異質性疾病，僅占所有尿崩癥患者的10%。目前研究認為，該病的發生機制主要是AVPR2基因或AQP2基因突變導致AVP受體合成或功能發生障礙，其中由AVPR2基因突變引起的 X-連鎖 CNDI是其主要類型。自1992年van den Ouweland等首次報道人AVPR2基因突變致X-連鎖CNDI以來，到目前為止，全世界已報道約221種AVPR2致病基因突變和21種未致病基因突變［3，4］。

AVPR2基因突變類型上最常見的為錯義突變(約占48%)，其次為無義突變、缺失突變、插入突變、剪接位點突變等［5，6］。目前研究認為，AVPR2 基因突變導致受體缺陷主要分為四型［4，7］:Ⅰ型:突變基因干擾 mRNA正常轉錄和翻譯，如 W71X、458delG等。Ⅱ型:突變受體滯留在內質網，該型突變基因盡管能被正常轉錄和翻譯，但是編碼的受體因錯誤折疊而滯留在內質網中，同時被蛋白酶體降解，造成受體后信號轉導途徑中斷，如S167T等，此型突變最為常見(約占50%)。Ⅲa型:突變受體與G蛋白耦聯障礙。突變受體蛋白雖錯誤折疊卻未被滯留在內質網中，仍能表達于細胞膜表面，但是干擾了信號轉導途徑中與G蛋白的結合，進而減少細胞內cAMP活性及下游信號分子的產生，如D85N、P322S等。Ⅲb型:突變受體與AVP結合異常。突變受體雖然能在細胞膜表面正常表達，但是與AVP結合能力減弱或喪失，如delR202。Ⅳ型:突變受體異常定位于胞質內囊泡結構中。突變基因能編碼合成正常受體蛋白，但在細胞內錯誤定位，不能正常表達于細胞膜表面，如R137H。

本例通過基因檢測發現其AVPR2基因第875位點存在1個錯義突變，即C.875T＞C，致使受體蛋白第292位的亮氨酸被脯氨酸所替代。該突變又稱為L292P突變，曾于1994年由Wenkert等［8］報道并作了詳細的功能性研究。研究發現，L292P突變屬于Ⅱ型AVPR2基因突變，即L292P突變受體可能因錯誤折疊而滯留在細胞內，因不能組裝到細胞膜上以致無法與AVP結合，從而出現CNDI的相關臨床癥狀［9］。

CNDI的所有臨床表現幾乎都是由于多尿而引起的。成人患者常表現為多尿、多飲、低滲尿液;新生兒易出現反復易激惹、嘔吐、喂養困難、體質量增長緩慢、發熱、便秘及脫水等，長期反復脫水與高鈉血癥可導致生長發育遲緩、智力低下以及泌尿系統相關并發癥，如雙側輸尿管輕度擴張至嚴重腎積水及腎功能受損等［10，11］。值得注意的是，國內一項較大樣本CNDI臨床研究發現，國內患者就診時間及確診時間(平均8歲)均明顯晚于國外報道(平均9個月)，誤診率亦較高［12］。本例患兒亦符合這一研究結果。其原因可能與國內患兒臨床表現不明顯、家長忽視以及臨床工作者對該病診斷意識相對缺乏有關。提高對CNDI的認識，早期診斷CNDI，避免出現相應并發癥和生活質量下降是CNDI臨床診療的關鍵。

目前，CNDI的治療方法主要是針對尿液濃縮功能障礙的對癥治療，常規采用低鈉飲食，補充足量水分防止脫水的發生，治療藥物包括氫氯噻嗪、阿米洛利和吲哚美辛等［13］。本例采用氫氯噻嗪單藥治療，多飲、多尿癥狀明顯改善。但是傳統治療方法僅在一定程度上緩解多尿、多飲的臨床癥狀，并非是對因治療。近年來藥物伴侶如AVPR2拮抗劑與AVPR2激動劑等在恢復突變受體功能活性方面取得較大進展，為CNDI的治療開辟了新的途徑［14］。但由于其藥效受多種因素影響以及安全性等問題，目前尚未應用于臨床，仍需更多的研究來進一步評價。

HH是由于下丘腦和(或)垂體異常，導致促性腺激素和性激素分泌減少，進而引起性腺功能減退的一組異質性疾病。HH可分為先天性和獲得性兩大類，聯合采用促性腺激素釋放激素激發試驗和三日絨毛膜促性腺激素激發試驗診斷先天性HH的特異性可達100%，敏感性可達90%［15］。本例合并HH，無嗅覺減退或缺失，無其他垂體分泌激素異常，排除下丘腦-垂體-性腺軸的占位性、浸潤性等病理改變，考慮為先天性HH。在治療上，首先給予人絨毛膜促性腺激素治療，3個月后隨訪臨床效果欠佳，遂改用人絨毛膜促性腺激素+人絕經期促性腺激素治療，6個月后隨訪臨床效果滿意。

既往國內趙丹青等［16］曾報道1例CNDI合并生長激素缺乏癥的病例。CNDI合并HH在國內外尚屬首次報道，CNDI是否可以合并出現生長激素、性激素分泌障礙等多種內分泌紊亂，其在發病機制上兩者是否存在相關性，尚有待于進一步研究。

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