非那雄胺對前列腺癌防治的研究進展

梁浩文曾四平

【關鍵詞】前列腺癌；非那雄胺；預防；治療

中圖分類號：R737.25文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.023

前列腺癌是男性泌尿系腫瘤中一種重要的惡性腫瘤，目前我國前列腺癌的發病率遠低于歐美國家，但隨著人口老齡化、人們生活環境及飲食結構等的改變，我國前列腺癌發病率增長的趨勢明顯[1～2]。目前前列腺癌治療方式包括手術治療、手術去勢及內分泌治療、放射治療等，其中內分泌治療已經成為前列腺癌的主要治療手段，但幾乎所有的前列腺癌經過內分泌治療后最終會發展為雄激素非依賴性前列腺癌（Androgenindependent prostate cancer，AIPC）[3]。前列腺癌進展為AIPC后，缺乏有效的治療手段，預后較差。因此，有學者提出應用非那雄胺防治前列腺癌，并從臨床和基礎方面做了相關的研究。筆者就非那雄胺防治前列腺癌的現狀綜述如下。

1非那雄胺治療前列腺癌的歷史與現狀

非那雄胺由美國默克公司于20世紀90年代開發，為5α還原酶抑制劑，可以與5α還原酶競爭性結合，阻斷睪酮轉化為雙氫睪酮（DHT），從而降低雄激素水平，能有效地抑制前列腺的增長，對前列腺癌的進展有一定的抑制作用。近年來有研究報道5α還原酶在前列腺癌的發生發展過程中起到一定的作用[3]，人們開始提出應用非那雄胺防治前列腺癌，美國進行了一項長達10年的關于前列腺癌預防實驗（PCPT），結果顯示非那雄胺組前列腺癌的發生率降低了25%[4]，但可能會影響性功能及導致高等級前列腺癌的風險。因此，現階段以非那雄胺預防和治療前列腺癌的研究最具有代表性。

1.1雄激素與前列腺癌

迄今為止已有確鑿證據證明雄激素在前列腺癌的發生發展的過程中起著重要作用。雄激素包括睪酮（Testosterone，T）和雙氫睪酮（Dihydrotestosterone，DHT）兩種形態，T是循環中主要的雄激素，DHT是前列腺細胞內主要的雄激素，T在前列腺細胞內通過5α還原酶的作用轉變為活性更強的DHT，其與細胞內雄激素受體（AR）的親和性遠大于T，故可認為DHTAR結合形成的復合物是前列腺細胞內調節細胞功能的基本單位。

1.25α還原酶與前列腺癌

前列腺癌的發生和發展在很大程度上依賴于雄激素雙氫睪酮，其能促進前列腺組織新生血管的形成。前列腺組織中雙氫睪酮的產生與5α還原酶的作用密切相關。5α還原酶有兩種亞型，即類固醇5α還原酶Ⅰ型和類固醇5α還原酶Ⅱ型，兩者的基因編碼不同，Ⅱ型酶主要分布在人肝臟、皮膚、皮脂腺、睪丸和大多數毛囊中；Ⅱ型酶在男性胎兒發育中起主要作用，在包皮、胡須、頭發毛囊和前列腺中雖然也有Ⅰ型酶存在，但Ⅱ型酶占優勢。Ⅱ型5α還原酶主要分布在前列腺組織中的基質細胞、基底上皮細胞，經過5α還原酶抑制劑的長期作用，其表達可以下調，但不會完全消失。Ⅱ型5α還原酶基因缺失的男子具有兩性畸形可能，出現面部毛發和體毛減少，甚至出現前列腺功能退化，而且這些男子不會發生前列腺癌和良性前列腺增生。因此，有學者提出體內5α還原酶的活性（特別是Ⅱ型5α還原酶）可能與前列腺癌的發病機制密切相關[3]。

1.3非那雄胺防治前列腺癌的臨床研究

美國進行了一項關于前列腺癌預防實驗（PCPT），結果顯示非那雄胺組前列腺癌的發生率降低了25%[5]，但可能會影響性功能及導致高等級前列腺癌的風險。Donna P. Ankerst等[6]通過臨床研究也發現男性服用非那雄胺后有效減少了前列腺癌的發病率；Thompson等[6]收集了從2003年至2011年的前列腺癌預防實驗中所有患者的數據，分析其生存率，結果發現非那雄胺對前列腺癌患者的遠期生存率并無影響。Andrew J. Vickers等[7]通過對9058名男性患者進行臨床研究發現非那雄胺用于預防前列腺癌的最佳對象是那些易于被篩選出前列腺癌的高危人群。采用非那雄胺治療前列腺癌及前列腺增生的患者，可明顯縮小前列腺體積，改善臨床癥狀[8]。經尿道等離子電切聯合非那雄胺治療可有效解除晚期前列腺癌致膀胱出口梗阻，延緩疾病進展，提高患者生活質量[9]。非那雄胺治療可降低前列腺癌組織中低氧誘導因子1α（HIF1α）及血管內皮生長因子（VEGF）的表達，從而抑制前列腺癌組織血管形成，抑制腫瘤生長及轉移[10]，但非那雄胺對PCa病理分級的影響及能否預防高級別PCa有待進一步的研究。從提出非那雄胺用于預防前列腺癌至今，不少研究結果表明非那雄胺在預防前列腺癌方面的確是有利的，但同時也存在著不可忽視的缺陷，因此，對于非那雄胺能否真正用于防治前列腺癌尚未有明確定論。

1.4非那雄胺在體外細胞實驗中的研究

非那雄胺用于防治前列腺癌這一觀點頗受爭議，特別是對其能否降低前列腺癌的發病率以及誘導高級別前列腺癌是爭議的焦點。JuTon Hsieh等[11]研究發現非那雄胺可使良性前列腺增生和前列腺癌LNCaP細胞的雄激素受體（AR）表達上調，認為使用非那雄胺后睪酮向雙氫睪酮轉變減少，低水平的雙氫睪酮環境致使雄激素依賴性前列腺癌向雄激素非依賴性癌轉變，從而導致高級別前列腺癌發生克隆生長，非那雄胺減少了雙氫睪酮的生成，短期來說其減少了激素對正常組織和癌細胞的刺激，在一定程度上抑制了腫瘤細胞的發生和生長，但隨著時間的延長，由于長期低水平的雙氫睪酮刺激原有的癌組織，又可引起癌組織的AR發生上調和擴增，從而導致更高級別的前列腺癌發生。而Ito S等[12]研究發現Pax2轉錄子的水平在雄激素非依賴性前列腺癌細胞株明顯高表達，Pax2可促進AR基因的擴增和表達，從而促進癌細胞的生長與轉移。因此，我們在選擇非那雄胺用于預防前列腺癌時需考慮到人群的特殊性，同時，仍需要進一步明確其引起雄激素受體上調和擴增的調控途徑是否與Pax2的轉錄有關。DoKyung Yun等[13]通過體外細胞實驗研究發現非那雄胺可以誘導PC3細胞中（HO1）和NFE2相關因子2（Nrf2）蛋白表達，而在DU145細胞僅表達Nrf2蛋白，不表達（HO1）蛋白。Nrf2是一種轉錄因子，其介導的信號通路是一種適應性反應，有助于排除化學致癌物和化學反應的各種內源性和外源性的壓力，但是，當Nrf2依賴的基因表達異?；罨瘯r有助于促進癌細胞的存活[14]，認為非那雄胺選擇性地誘導Nrf2蛋白的表達異常與高級別腫瘤的發生有密切關系。Andrei Moroz等[15]通過體外細胞實驗研究發現非那雄胺可以使前列腺癌PC3細胞中的MMP2和 MMP9、DU145細胞中的MMP2表達下調，基質金屬蛋白酶（MMPS）是一種依賴鋅和鈣的蛋白水解酶，負責細胞外基質（ECM）的重構，當其表達增加時，有助于癌細胞的侵襲和轉移。同時他們也發現TIMP2在RWPE1中表達是上調的，TIMPs是一種基質金屬蛋白酶組織抑制劑[16]，認為非那雄胺通過下調MMPS、上調TIMPs的表達抑制了前列腺癌細胞的侵襲。相關的細胞實驗表明使用非那雄胺處理PC3細胞時，發現雖然非那雄胺無法誘導PC3細胞凋亡，但其能抑制細胞的侵襲，這對非那雄胺聯合其他化療藥物治療前列腺癌有一定的臨床意義。

2結語

非那雄胺通過降低前列腺組織中的雙氫睪酮含量可以用于防治前列腺癌，降低前列腺癌的發病率，但其所帶來的副作用仍不能忽視，現階段的循證醫學資料表明其是一把雙刃劍。從診斷方面來講，由于使用了非那雄胺的患者前列腺體積明顯縮小，在進行前列腺穿刺活檢時，更容易檢測到癌組織甚至是高級別的癌組織；從這一角度上看，非那雄胺對前列腺癌的預防、治療和診斷都有積極的作用，臨床上有廣闊的應用前景。從療效方面來講，使用非那雄胺后患者的前列腺特異抗原下降，減少了雄激素對前列腺癌組織的刺激，前列腺體積縮小，臨床癥狀緩解，短期來說其療效是客觀的；但隨著時間的遷移，部分患者會出現更高級別的前列腺癌的發生，長期效果不佳；從這一角度上看，只要我們掌握好用藥的指征，非那雄胺在降低前列腺癌的發生和發展方面還是有積極的作用。因此，從基礎方面研究非那雄胺對前列腺癌的作用，了解其作用機制，為臨床用藥提供更高質量資料和依據。

參考文獻

[1]Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61（2）：6990.

[2]那彥群，葉章群，孫光，等.中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M].北京：人民衛生出版社，2014：6187.

[3]Macfarlane RJ，Chi KN.Research in castrationresistant prostate cancer：what does the future hold？[J].Curr Oncol，2010，17（Suppl 2）：S8086.

[4]Rittmaster RS.Chemoprevention of prostate cancer[J].Acta Oncol， 2011，50（Suppl 1）：127136.

[5]Ankerst DP，Till C，Boeck，A，et al.Predicting Risk of Prostate Cancer in Men Receiving Finasteride：Effect of Prostate Volume，Number of Biopsy Cores，and American Urological Association Symptom Score[J].UROLOGY，2013，82（5）：1076.

[6]Thompson IM，Klein EA，Lippman SM，et al.Prevention of prostate cancer with finasteride：US/European perspective[J].Eur Urol，2003（44）：650655.

[7]Vickers AJ，Savage CJ，Lilja H.Finasteride to prevent prostate cancer：should all men or only a highrisk subgroup be treated？[J].J Clin Oncol，2010，28（7）：11121126.

[8]李韌，鄭軍政，李新德，等.非那雄胺治療前列腺疾病療效觀察[J].中國基層醫藥，2011，18（11）：15221523.

[9]張華俊，李月兵，郝建國，等.經尿道等離子電切聯合非那雄胺治療晚期前列腺癌致膀胱出口梗阻的臨床價值[J].臨床軍醫雜志，2012，40（3）：727728.

[10]王紅衛，蔣照輝，陳潔，等.非那雄胺對前列腺癌組織低氧誘導因子1α及血管內皮生長因子表達的影響[J].中國基層醫藥，2013，20（4）：491493.

[11]Hsieh JT，Chen SC，Yu HJ，et al.Finasteride upregulates expression of androgen receptor in hyperplastic prostate and LNCaP cells：implications for chemoprevention of prostate cancer[J].Prostate， 2011，71（10）：11151121.

[12]Ito S， Ueda T，Ueno A， et al.Paired box 2 upregulates androgen receptor gene expression in androgenindependent prostate cancer[J].FEBS J， 2014，281（19）：45064518.

[13]Yun DK，Lee J，Keum YS.Finasteride Increases the Expression of Hemoxygenase1 （HO1） and NFE2Related Factor2 （Nrf2） Proteins inPC3 Cells：Implication of FinasterideMediated HighGrade Prostate Tumor Occurrence[J].Biomol Ther （Seoul），2013，21（1）：4953.

[14]Kensler TW，Wakabayashi N.Nrf2：friend or foe for chemoprevention？[J].Carcinogenesis，2010，31（1）：9099.

[15]Moroz A，Delella FK，Almeida R，et al.Finasteride inhibits human prostate cancer cell invasion through MMP2 and MMP9 downregulation[J].PLoS One，2013，8（12）：e84757.

[16]Boxler S，Djonov V，Kessler TM，et al.metalloproteinases and angiogenic factors：predictors of survival after radical prostatectomy forclinically organconfined prostate cancer？[J].Am J Pathol，2010，177（5）：22162224.

（收稿日期：2016-06-15修回日期：2016-08-20）

（編輯：梁明佩）

梁浩文 曾四平

【關鍵詞】前列腺癌；非那雄胺；預防；治療

中圖分類號：R737.25文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.023

前列腺癌是男性泌尿系腫瘤中一種重要的惡性腫瘤，目前我國前列腺癌的發病率遠低于歐美國家，但隨著人口老齡化、人們生活環境及飲食結構等的改變，我國前列腺癌發病率增長的趨勢明顯[1～2]。目前前列腺癌治療方式包括手術治療、手術去勢及內分泌治療、放射治療等，其中內分泌治療已經成為前列腺癌的主要治療手段，但幾乎所有的前列腺癌經過內分泌治療后最終會發展為雄激素非依賴性前列腺癌（Androgenindependent prostate cancer，AIPC）[3]。前列腺癌進展為AIPC后，缺乏有效的治療手段，預后較差。因此，有學者提出應用非那雄胺防治前列腺癌，并從臨床和基礎方面做了相關的研究。筆者就非那雄胺防治前列腺癌的現狀綜述如下。

1非那雄胺治療前列腺癌的歷史與現狀

非那雄胺由美國默克公司于20世紀90年代開發，為5α還原酶抑制劑，可以與5α還原酶競爭性結合，阻斷睪酮轉化為雙氫睪酮（DHT），從而降低雄激素水平，能有效地抑制前列腺的增長，對前列腺癌的進展有一定的抑制作用。近年來有研究報道5α還原酶在前列腺癌的發生發展過程中起到一定的作用[3]，人們開始提出應用非那雄胺防治前列腺癌，美國進行了一項長達10年的關于前列腺癌預防實驗（PCPT），結果顯示非那雄胺組前列腺癌的發生率降低了25%[4]，但可能會影響性功能及導致高等級前列腺癌的風險。因此，現階段以非那雄胺預防和治療前列腺癌的研究最具有代表性。

1.1雄激素與前列腺癌

迄今為止已有確鑿證據證明雄激素在前列腺癌的發生發展的過程中起著重要作用。雄激素包括睪酮（Testosterone，T）和雙氫睪酮（Dihydrotestosterone，DHT）兩種形態，T是循環中主要的雄激素，DHT是前列腺細胞內主要的雄激素，T在前列腺細胞內通過5α還原酶的作用轉變為活性更強的DHT，其與細胞內雄激素受體（AR）的親和性遠大于T，故可認為DHTAR結合形成的復合物是前列腺細胞內調節細胞功能的基本單位。

1.25α還原酶與前列腺癌

前列腺癌的發生和發展在很大程度上依賴于雄激素雙氫睪酮，其能促進前列腺組織新生血管的形成。前列腺組織中雙氫睪酮的產生與5α還原酶的作用密切相關。5α還原酶有兩種亞型，即類固醇5α還原酶Ⅰ型和類固醇5α還原酶Ⅱ型，兩者的基因編碼不同，Ⅱ型酶主要分布在人肝臟、皮膚、皮脂腺、睪丸和大多數毛囊中；Ⅱ型酶在男性胎兒發育中起主要作用，在包皮、胡須、頭發毛囊和前列腺中雖然也有Ⅰ型酶存在，但Ⅱ型酶占優勢。Ⅱ型5α還原酶主要分布在前列腺組織中的基質細胞、基底上皮細胞，經過5α還原酶抑制劑的長期作用，其表達可以下調，但不會完全消失。Ⅱ型5α還原酶基因缺失的男子具有兩性畸形可能，出現面部毛發和體毛減少，甚至出現前列腺功能退化，而且這些男子不會發生前列腺癌和良性前列腺增生。因此，有學者提出體內5α還原酶的活性（特別是Ⅱ型5α還原酶）可能與前列腺癌的發病機制密切相關[3]。

1.3非那雄胺防治前列腺癌的臨床研究

美國進行了一項關于前列腺癌預防實驗（PCPT），結果顯示非那雄胺組前列腺癌的發生率降低了25%[5]，但可能會影響性功能及導致高等級前列腺癌的風險。Donna P. Ankerst等[6]通過臨床研究也發現男性服用非那雄胺后有效減少了前列腺癌的發病率；Thompson等[6]收集了從2003年至2011年的前列腺癌預防實驗中所有患者的數據，分析其生存率，結果發現非那雄胺對前列腺癌患者的遠期生存率并無影響。Andrew J. Vickers等[7]通過對9058名男性患者進行臨床研究發現非那雄胺用于預防前列腺癌的最佳對象是那些易于被篩選出前列腺癌的高危人群。采用非那雄胺治療前列腺癌及前列腺增生的患者，可明顯縮小前列腺體積，改善臨床癥狀[8]。經尿道等離子電切聯合非那雄胺治療可有效解除晚期前列腺癌致膀胱出口梗阻，延緩疾病進展，提高患者生活質量[9]。非那雄胺治療可降低前列腺癌組織中低氧誘導因子1α（HIF1α）及血管內皮生長因子（VEGF）的表達，從而抑制前列腺癌組織血管形成，抑制腫瘤生長及轉移[10]，但非那雄胺對PCa病理分級的影響及能否預防高級別PCa有待進一步的研究。從提出非那雄胺用于預防前列腺癌至今，不少研究結果表明非那雄胺在預防前列腺癌方面的確是有利的，但同時也存在著不可忽視的缺陷，因此，對于非那雄胺能否真正用于防治前列腺癌尚未有明確定論。

1.4非那雄胺在體外細胞實驗中的研究

非那雄胺用于防治前列腺癌這一觀點頗受爭議，特別是對其能否降低前列腺癌的發病率以及誘導高級別前列腺癌是爭議的焦點。JuTon Hsieh等[11]研究發現非那雄胺可使良性前列腺增生和前列腺癌LNCaP細胞的雄激素受體（AR）表達上調，認為使用非那雄胺后睪酮向雙氫睪酮轉變減少，低水平的雙氫睪酮環境致使雄激素依賴性前列腺癌向雄激素非依賴性癌轉變，從而導致高級別前列腺癌發生克隆生長，非那雄胺減少了雙氫睪酮的生成，短期來說其減少了激素對正常組織和癌細胞的刺激，在一定程度上抑制了腫瘤細胞的發生和生長，但隨著時間的延長，由于長期低水平的雙氫睪酮刺激原有的癌組織，又可引起癌組織的AR發生上調和擴增，從而導致更高級別的前列腺癌發生。而Ito S等[12]研究發現Pax2轉錄子的水平在雄激素非依賴性前列腺癌細胞株明顯高表達，Pax2可促進AR基因的擴增和表達，從而促進癌細胞的生長與轉移。因此，我們在選擇非那雄胺用于預防前列腺癌時需考慮到人群的特殊性，同時，仍需要進一步明確其引起雄激素受體上調和擴增的調控途徑是否與Pax2的轉錄有關。DoKyung Yun等[13]通過體外細胞實驗研究發現非那雄胺可以誘導PC3細胞中（HO1）和NFE2相關因子2（Nrf2）蛋白表達，而在DU145細胞僅表達Nrf2蛋白，不表達（HO1）蛋白。Nrf2是一種轉錄因子，其介導的信號通路是一種適應性反應，有助于排除化學致癌物和化學反應的各種內源性和外源性的壓力，但是，當Nrf2依賴的基因表達異?；罨瘯r有助于促進癌細胞的存活[14]，認為非那雄胺選擇性地誘導Nrf2蛋白的表達異常與高級別腫瘤的發生有密切關系。Andrei Moroz等[15]通過體外細胞實驗研究發現非那雄胺可以使前列腺癌PC3細胞中的MMP2和 MMP9、DU145細胞中的MMP2表達下調，基質金屬蛋白酶（MMPS）是一種依賴鋅和鈣的蛋白水解酶，負責細胞外基質（ECM）的重構，當其表達增加時，有助于癌細胞的侵襲和轉移。同時他們也發現TIMP2在RWPE1中表達是上調的，TIMPs是一種基質金屬蛋白酶組織抑制劑[16]，認為非那雄胺通過下調MMPS、上調TIMPs的表達抑制了前列腺癌細胞的侵襲。相關的細胞實驗表明使用非那雄胺處理PC3細胞時，發現雖然非那雄胺無法誘導PC3細胞凋亡，但其能抑制細胞的侵襲，這對非那雄胺聯合其他化療藥物治療前列腺癌有一定的臨床意義。

2結語

非那雄胺通過降低前列腺組織中的雙氫睪酮含量可以用于防治前列腺癌，降低前列腺癌的發病率，但其所帶來的副作用仍不能忽視，現階段的循證醫學資料表明其是一把雙刃劍。從診斷方面來講，由于使用了非那雄胺的患者前列腺體積明顯縮小，在進行前列腺穿刺活檢時，更容易檢測到癌組織甚至是高級別的癌組織；從這一角度上看，非那雄胺對前列腺癌的預防、治療和診斷都有積極的作用，臨床上有廣闊的應用前景。從療效方面來講，使用非那雄胺后患者的前列腺特異抗原下降，減少了雄激素對前列腺癌組織的刺激，前列腺體積縮小，臨床癥狀緩解，短期來說其療效是客觀的；但隨著時間的遷移，部分患者會出現更高級別的前列腺癌的發生，長期效果不佳；從這一角度上看，只要我們掌握好用藥的指征，非那雄胺在降低前列腺癌的發生和發展方面還是有積極的作用。因此，從基礎方面研究非那雄胺對前列腺癌的作用，了解其作用機制，為臨床用藥提供更高質量資料和依據。

參考文獻

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[2]那彥群，葉章群，孫光，等.中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M].北京：人民衛生出版社，2014：6187.

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[4]Rittmaster RS.Chemoprevention of prostate cancer[J].Acta Oncol， 2011，50（Suppl 1）：127136.

[5]Ankerst DP，Till C，Boeck，A，et al.Predicting Risk of Prostate Cancer in Men Receiving Finasteride：Effect of Prostate Volume，Number of Biopsy Cores，and American Urological Association Symptom Score[J].UROLOGY，2013，82（5）：1076.

[6]Thompson IM，Klein EA，Lippman SM，et al.Prevention of prostate cancer with finasteride：US/European perspective[J].Eur Urol，2003（44）：650655.

[7]Vickers AJ，Savage CJ，Lilja H.Finasteride to prevent prostate cancer：should all men or only a highrisk subgroup be treated？[J].J Clin Oncol，2010，28（7）：11121126.

[8]李韌，鄭軍政，李新德，等.非那雄胺治療前列腺疾病療效觀察[J].中國基層醫藥，2011，18（11）：15221523.

[9]張華俊，李月兵，郝建國，等.經尿道等離子電切聯合非那雄胺治療晚期前列腺癌致膀胱出口梗阻的臨床價值[J].臨床軍醫雜志，2012，40（3）：727728.

[10]王紅衛，蔣照輝，陳潔，等.非那雄胺對前列腺癌組織低氧誘導因子1α及血管內皮生長因子表達的影響[J].中國基層醫藥，2013，20（4）：491493.

[11]Hsieh JT，Chen SC，Yu HJ，et al.Finasteride upregulates expression of androgen receptor in hyperplastic prostate and LNCaP cells：implications for chemoprevention of prostate cancer[J].Prostate， 2011，71（10）：11151121.

[12]Ito S， Ueda T，Ueno A， et al.Paired box 2 upregulates androgen receptor gene expression in androgenindependent prostate cancer[J].FEBS J， 2014，281（19）：45064518.

[13]Yun DK，Lee J，Keum YS.Finasteride Increases the Expression of Hemoxygenase1 （HO1） and NFE2Related Factor2 （Nrf2） Proteins inPC3 Cells：Implication of FinasterideMediated HighGrade Prostate Tumor Occurrence[J].Biomol Ther （Seoul），2013，21（1）：4953.

[14]Kensler TW，Wakabayashi N.Nrf2：friend or foe for chemoprevention？[J].Carcinogenesis，2010，31（1）：9099.

[15]Moroz A，Delella FK，Almeida R，et al.Finasteride inhibits human prostate cancer cell invasion through MMP2 and MMP9 downregulation[J].PLoS One，2013，8（12）：e84757.

[16]Boxler S，Djonov V，Kessler TM，et al.metalloproteinases and angiogenic factors：predictors of survival after radical prostatectomy forclinically organconfined prostate cancer？[J].Am J Pathol，2010，177（5）：22162224.

（收稿日期：2016-06-15修回日期：2016-08-20）

（編輯：梁明佩）