阿托西班與利托君治療高齡孕婦先兆早產臨床觀察

阿托西班與利托君治療高齡孕婦先兆早產臨床觀察

許雅娟，冉利敏，羅曉華，張瑩瑩，任利單，柳蕊

(鄭州大學第三附屬醫院，鄭州450052)

摘要：目的觀察阿托西班與利托君治療高齡孕婦先兆早產的效果及圍生兒結局。方法接受保胎治療的先兆早產孕婦199例，根據孕婦年齡及應用的保胎藥物不同分為高齡(年齡≥35歲)阿托西班組(A組)47例、適齡(20歲<年齡<35歲)阿托西班組(B組)52例、高齡利托君組(C組)50例、適齡利托君組(D組)50例，比較各組治療效果效果、不良反應及圍生兒結局。結果①A組48 h有效率、7 d有效率及圍生兒結局不及B組，兩組相比，P均<0.05；A、B組兩組不良反應發生率相比，P>0.05。②A、C組孕婦不良反應發生率相比，P<0.05；但A、C組48 h和7 d有效率、圍生兒結局相比，P>0.05。③C組48 h和7 d有效率低于D組，其不良反應發生率、新生兒窒息率及圍生兒死亡率高于D組，兩組相比，P均<0.05。結論阿托西班與利托君治療高齡孕婦先兆早產的保胎效果、圍生兒結局相近，但兩種藥物對高齡孕婦先兆早產的保胎效果、圍產兒結局均差于適齡孕婦先兆早產，高齡孕婦應用阿托西班的安全性好于利托君。

關鍵詞：孕婦；高齡孕婦；早產；先兆早產；宮縮抑制劑；縮宮素受體拮抗劑；阿托西班；β2腎上腺素能受體激動劑；利托君

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.018

中圖分類號：R714.4 文獻標志碼：B

基金項目：河南省鄭州市科技局科研基金資助項目(CZSYJJ13022)。

收稿日期：(2015-08-28)

隨著社會和經濟的發展，我國孕婦年齡也呈增高趨勢。高齡孕婦在妊娠合并癥、早產、巨大胎兒及低出生體質量兒等方面的發生率高，屬于早產的高危人群。早產是導致新生兒發病及圍生兒死亡的首要原因。使用宮縮抑制劑是治療先兆早產的主要手段，目前國內常用的藥物主要包括β2腎上腺素能受體激動劑(主要為利托君)、鈣通道阻滯劑、前列腺素抑制劑。但因以上藥物均有不同程度的母兒不良反應，限制其在高危妊娠人群中的應用?？s宮素受體拮抗劑阿托西班是一種治療先兆早產的安全有效的宮縮抑制劑[1]。本研究對阿托西班與利托君治療高齡孕婦先兆早產的臨床效果進行了觀察?，F將結果報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料2011年6月～2015年3月在鄭州大學第三附屬醫院診斷為先兆早產的孕婦199例。入組標準：①單胎妊娠；②孕28～33周；③每20 min內出現4次宮縮或每60min內出現8次宮縮；④陰道超聲測量宮頸管長度<20 mm或宮頸管進行性消退。排除標準：胎膜早破，宮口開大≥3 cm，陰道出血，子癇前期，妊娠期高血壓，嚴重的孕婦疾病，胎兒生長受限，胎兒患有染色體疾病，羊水過少，絨毛膜羊膜炎。所有孕婦均無繼續妊娠及使用宮縮抑制劑的禁忌證。根據孕婦年齡及應用的保胎藥物不同，將199例孕婦分為高齡(年齡≥35歲)阿托西班組(A組)47例、適齡(20歲<年齡<35歲)阿托西班組(B組)52例、高齡利托君組(C組)50例、適齡利托君組(D組)50例。A組年齡(37±2)歲、孕(30±1)周，B組年齡(29±3)歲、孕(30±2)周，C組年齡(37±2)歲、孕(30±2)周，D組年齡(28±3)歲、孕(30±1)周；A組與C組孕婦年齡、孕周有可比性(P均>0.05)，B組與D組孕婦年齡、孕周有可比性(P均>0.05)。

1.2給藥方法A組與B組給予阿托西班：首劑6.75 mg，以超過1 min的時間靜脈注射；然后將阿托西班注射液20 mL(7.5 mg/mL)加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液180 mL中，以300 μg/mL的速度靜脈滴注3 h，此后以100 μg/min滴速直至達到預期的抑制宮縮效果，一個總療程不超過45 h，阿托西班總量不超過330 μg。C組與D組給予利托君：利托君100 mg加入5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，使用可控制的輸注裝置或調整分鐘滴數，開始時控制滴速使劑量達0.05 mg/min，每10 min增加0.05 mg/min(增加5滴/min)，直至達到預期的抑制宮縮效果，通常保持在0.15～0.35 mg/min(或15～35滴/min)，待宮縮停止繼續輸注12～18 h。各組孕婦入院即給予1個療程的糖皮質激素治療。當出現宮口擴張3 cm以上或發生胎膜破裂將停止應用阿托西班和利托君。不允許聯合應用宮縮抑制劑。1 h后如果出現以下情況可認為產程進展，可獲得補救安胎觀察治療(改用其他宮縮抑制劑):①宮縮頻率增加或沒有變化；②宮頸擴張增加1 cm以上。孕婦宮縮成功抑制后重新出現早產癥狀可給予重復治療。

1.3觀察指標及方法 觀察各組孕婦的用藥效果、不良反應及圍生兒結局。①兩組延長孕齡48 h和7 d的有效率(有效：用藥后宮縮逐漸停止，宮頸口停止擴張，48 h或7 d未分娩；無效：用藥后宮縮無減弱、48 h內或7 d內分娩)及分娩孕周。②母兒不良反應：孕婦惡心、嘔吐、胸痛、頭痛、低血壓、心悸、心動過速(心率>100次/min)、眩暈、皮膚瘙癢、產后出血(胎兒分娩后24 h內出血≥500 mL)，孕婦肺水腫。③圍生兒結局：新生兒體質量，新生兒窒息(5分鐘Apgar 評分≤7分)，圍生兒死亡(孕周≥28周的死胎、死產及產后7 d內新生兒死亡)。

2結果

2.1用藥效果及分娩時孕周A組與B組、C組與D組的48 h有效率和7 d有效率相比,P均<0.05；A組與C組的48 h有效率和7 d有效率相比，P均>0.05。各組分娩時孕周相比,P均>0.05。詳見表1。

表1　各組用藥效果及分娩時孕周

2.2藥物不良反應A組孕婦惡心4例、嘔吐1例、胸痛0例、頭痛3例、低血壓2例、心悸1例、心動過速1例、眩暈0例、皮膚瘙癢0例、產后出血2例、孕婦肺水腫0例，B組分別為2、0、0、2、1、0、0、0、0、1、0例，C組分別為3、2、2、4、15、8、14、0、1、1、1例，D組分別為1、0、0、3、4、6、5、0、0、0、0例；A組與B組不良反應發生率相比，P>0.05；C組低血壓、心悸、心動過速發生率明顯高于A組，兩組相比，P均<0.05；C組的低血壓發生率高于D組，兩組相比，P<0.05。

2.3圍生兒結局A組與B組新生兒體體質量、新生兒窒息、圍生兒死亡情況相比，P均<0.05；A組與C組圍生兒死亡情況相比，P>0.05；C組與D組新生兒窒息、圍生兒死亡情況相比，P均<0.05。詳見表2。

表2　各組圍生兒結局

3討論

早產是圍生兒患病及死亡的主要原因,其發生率一直在10%左右,其中自發性早產占40%[1]。目前，早產的治療包括臥床及應用糖皮質激素、宮縮抑制劑、廣譜抗生素，同時進行孕婦、胎兒監護等。宮縮抑制劑為治療早產的重要藥物。國內外廣泛應用的宮縮抑制劑主要為β2腎上腺素受體激動劑(如利托君)。β2腎上腺素受體激動劑在治療早產方面效果顯著，但其對母兒的不良反應不能忽視，尤其是心血管不良反應，限制了其在臨床上的應用[2]?？s宮素受體拮抗劑阿托西班是一種抗利尿激素和縮宮素的混合受體拮抗劑。目前，阿托西班是歐洲藥物總署批準用于治療早產的惟一具有特異性作用的宮縮抑制劑。因不良反應輕微、無明確的禁忌證，該藥被英國皇家婦產科學院推薦為用于治療早產的一線用藥，但因其價格昂貴，限制了其在國內的廣泛應用。

近年來，高齡孕婦比例增加，約占10.1%[3]。高齡孕婦早產發生率高于適齡孕婦[4,5]。早產發生機制目前尚不清楚[6]，高齡孕婦早產發生原因更為復雜。高齡孕婦保胎治療效果較適齡孕婦差，可能與其妊娠合并癥增多有關，其相關原因還需進一步研究。本研究通過對應用阿托西班和利托君保胎治療的高齡及適齡孕婦分別進行療效比較，結果表明,阿托西班和利托君對高齡孕婦進行保胎治療時其48 h有效率和7 d的有效率均較適齡孕婦差，但高齡孕婦與適齡孕婦的最終分娩孕周差異并無統計學意義。高齡孕婦應用宮縮抑制劑可有效防止即刻早產，從而為高齡孕婦應用糖皮質激素促進胎兒肺部成熟及向有新生兒救護的上級醫院轉運贏得了機會，進而可改善圍生兒結局。本研究發現，利托君與阿托西班治療高齡孕婦先兆早產的效果差異無統計學意義，提示阿托西班治療高齡孕婦先兆早產在療效上較利托君無明顯優勢。這與國內外對適齡孕婦先兆早產的研究結論相一致[7,8]。

劉曉莉等[3]研究發現，年齡≥35歲的高齡孕婦合并糖尿病、慢性高血壓、子宮肌瘤及并發妊娠期糖尿病、子癇前期、前置胎盤的風險為25～29歲孕婦的3倍以上。高齡孕婦發生合并癥的風險增加，所以選擇宮縮抑制劑時其安全性宜尤為重要。在治療先兆早產的過程中，宮縮抑制劑存在不同程度的藥物不良反應。阿托西班主要不良反應為惡心、心率增快，也有產后出血的報道[9]，高齡孕婦產后出血率高于適齡孕婦[3]。本研究結果表明，高齡組與適齡組應用阿托西班后的惡心、心率增快、產后出血率差異無統計學意義。高齡孕婦應用利托君后,低血壓、心悸、心動過速發生率明顯高于應用阿托西班者，這與阿托西班和利托君的作用機制密切相關，阿托西班作為特異性縮宮素受體拮抗劑，對子宮具有高度的特異性，因此較其他宮縮抑制劑的心血管等不良反應發生率明顯降低，更為安全[10]。利托君作為β2腎上腺素受體激動劑，既能使子宮平滑肌細胞內鈣離子的濃度降低，從而抑制子宮平滑肌收縮，還具有β1受體的弱興奮作用，用藥后具有明顯的心血管不良反應。

王蕾香等[11]研究發現，高齡孕婦的巨大兒、低出生體質量兒和新生兒窒息發生率均高于適齡孕婦。本研究發現，高齡孕婦的低出生體質量兒、新生兒窒息和圍生兒死亡發生率均高于與適齡孕婦，應用阿托西班與利托君的高齡孕婦圍生兒結局并無差異。高齡孕婦妊娠結局之所以差于適齡孕婦，可能與其應用宮縮抑制劑的藥效較差有關。有研究[9,12]顯示，在妊娠22～28周，每延遲1 d出生的新生兒，其生存率可提高3%，若延遲妊娠達30周，則新生兒生存率可上升至90%。宮縮抑制劑的應用對延長孕周，進而改善圍生兒結局有重要作用。

總之，本研究結果顯示，阿托西班和利托君對治療高齡孕婦先兆早產的療效相當，但利托君具有更高的心血管不良反應發生風險。因此，發生先兆早產的高齡孕婦更適合應用安全性較高的宮縮抑制劑阿托西班。因高齡孕婦應用宮縮抑制劑的效果欠佳，對其應用藥物的時機及劑量的選擇等還需要進一步的研究及探討。

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