氯氮平聯合丙戊酸鎂緩釋片治療難治性精神分裂癥對患者認知功能的影響

徐良雄，劉祖松，曾德志，王兵華，黃翠萍

(湖北科技學院附屬第二醫院精神科，湖北 咸寧 437100)

氯氮平聯合丙戊酸鎂緩釋片治療難治性精神分裂癥對患者認知功能的影響

徐良雄，劉祖松，曾德志，王兵華，黃翠萍

(湖北科技學院附屬第二醫院精神科，湖北 咸寧 437100)

目的 研究在氯氮平口腔崩解片的基礎上加用丙戊酸鎂緩釋片對難治性精神分裂癥患者認知功能的改善作用。方法選取2014年6月至2015年6月我院精神科收治的60例難治性精神分裂癥患者作為研究對象，按照隨機數字表分為觀察組和對照組各30例，觀察組予氯氮平口腔崩解片+丙戊酸鎂緩釋片，對照組予氯氮平口腔崩解片+安慰劑，治療12周。兩組患者治療前后運用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)、改良版維斯康辛卡片分類測驗(M-WCST)、副反應量表(TESS)分別測定臨床療效與認知功能及不良反應，并進行比較分析。結果觀察組患者治療1個月、2個月和3個月時的治療有效率分別為73.33%(22/30)、86.67%(26/30)、96.67%(29/30)，明顯高于對照組同期的46.67%(14/30)、66.33%(19/30)、70.00%(21/30)，差異均有統計學意義(P＜0.05)；觀察組治療結束后（M-WCST持續錯誤數，錯誤數，非持續錯誤數）各因子積分分別為(10.06±2.17)分、(29.14±6.67)分、(3.07±2.98)分，均較治療前的(18.24±4.67)分、(33.78±8.16)分、(6.42±3.34)分明顯下降（P＜0.05），對照組治療結束后(M-WCST持續錯誤數，錯誤數，非持續錯誤數）各因子積分分別為(13.34±4.56)分、(13.17±6.56)分、(4.95±1.46)分，與治療前的(12.57±6.66)分、（14.65±8.18）分、(5.03±1.06)分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療后觀察組患者的各因子分與對照組治療后的各因子積分比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，兩組患者的不良反應總發生率相當，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論丙戊酸鎂緩釋片配合氯氮平口腔崩解片對難治性精神分裂癥患者的認知功能有顯著改善，能夠更好的提高患者的社會功能，促進其回歸社會。

氯氮平；丙戊酸鎂緩釋片；難治性精神分裂癥；認知功能

最新國內外資料一致公認，難治性精神分裂癥(Treatment-refractory schizophrenia，TRS)在臨床治療中比較棘手。氯氮平為治療TRS療效最有效的藥物，但氯氮平有很多嚴重副作用[1]，極大的損害了患者的認知功能，使部分患者逐漸衰退和精神殘疾，導致不能回歸社會形成反復住院的惡性循環。有研究成果報道，氯氮平與丙戊酸鎂緩釋片聯用，可改善認知功能，減少復發，從而促進回歸社會[2]。故本文就丙戊酸鎂緩釋片配合氯氮平口腔崩解片對TRS的認知功能的改善進行了研究和探討，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2015年1月在湖北科技學院附屬第二醫院就診患者60例。入組標準：①符合中國精神障礙分類與診斷標準第三版(CCMD-3)有關精神分裂癥診斷標準[3]；同時符合TRS標準[4]：在既往治療方案中，患者對至少3種以上不同化學結構抗精神病藥物的治療效果很差；或存在病情惡化和復發的風險。②以前未接受氯氮平和丙戊酸鎂緩釋片進行治療，有適應證。③患者年齡在18～50歲之間。④陽性與陰性綜合征量表(The Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)[5]在入組時總分≥60分。排除軀體嚴重疾病、癲癇、精神發育遲滯和衰退型患者以及哺乳期、妊娠婦女。醫院醫學倫理委員會討論并審查通過本研究方案?；颊呒覍賹χ委熐闆r知情并同意，60例患者采用隨機數字表法均分觀察組及對照組各30例。觀察組中男性16例，女性14例；年齡平均(26.45±7.75)歲；病程平均(3.15±3.84)年；身高平均(168.15±11.15)cm，體質量平均(63.25±12.75)kg。對照組中男性12例，女性18例；年齡平均(27.35±7.15)歲；病程平均(3.25±3.36)年；身高平均(168.25±12.15)cm，體質量平均(64.45±11.65)kg。上述各項資料兩組比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 試驗設計 本項目采用盲法、隨機、平行、對照研究設計。知情者為研究項目人員，管床醫師、發藥護士、量表測評者不知情。

1.2.2 試驗藥物 丙戊酸鎂緩釋片(商品名：神泰)規格：每片250 mg，批號：國藥準字H20030537，湖南省湘中制藥有限公司生產；氯氮平口腔崩解片(商品名：維必朗)規格：每片25 mg，批號：國藥準字H20131006，江蘇恩華藥業股份有限公司生產。

1.2.3 治療方法 入組前未使用氯氮平治療者入組后直接用氯氮平口腔崩解片治療，入組前使用其他抗精神病藥物者，利用藥物遞減和遞加替換法則換用氯氮平口腔崩解片，起始劑量50 mg/d，分兩次服，3周內緩慢漸加量500 mg/d，后根據患者不良反應調整劑量，最高劑量可加到600 mg/d，研究期間平均劑量觀察組(450.55±105.15)mg/d，對照組(456.25±102.45)mg/d。與此同時，觀察組給予丙戊酸鎂緩釋片，起始劑量250 mg/d，1周內加至500 mg/d，平均劑量(350.55± 45.15)mg/d；對照組給予外觀相似的淀粉安慰劑，加量方法同丙戊酸鎂緩釋片。所有研究對象的治療服藥單均為氯氮平口腔崩解片+丙戊酸鎂緩釋片，但丙戊酸鎂緩釋片和安慰劑由項目研究人員根據分組情況配發，任何人不知藥物配發情況，在研究治療完畢后遵循盲法規律獲得結果。整個治療周期為12周，不合并用藥和預防用藥[6-7]。

1.3 觀察指標 利用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)，維斯康辛卡片分類測驗改良版(M-WCST)，副反應量表(TESS)分別評定臨床療效、認知功能及不良反應。入組開始評定作為基線，入組后每4周評定1次，連續評定12周，定期對患者生理指標如肝腎功能、心電圖、血糖、血脂等進行測量。

1.4 療效評定標準 臨床療效以PANSS總分減分率進行判定，分為無效、好轉、顯效及臨床治愈。量表由經過培訓的精神科主治醫師進行評定。

1.5 統計學方法 應用SPSS21.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間兩兩比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，對于不同時點量表評分比較用重復測量數據方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者治療1個月、2個月和3個月時的治療有效率分別為73.33%(22/30)、86.67%(26/30)、96.67%(29/30)，明顯高于對照組同期的46.67%(14/30)、66.33%(19/30)、70.00%(21/30)，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 兩組患者不同時點的PANSS評分比較 隨時間延長治療干預對兩組PANSS評分有變化的趨勢，治療時間與治療干預有交互效應且組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)，與同期對照組比較，觀察組各減分幅度均顯著大于對照組，差異均有顯著統計學意義(P＜0.01)，且兩組治療后PANSS總分和各因子分均較基線顯著下降，見表2。

2.3 兩組患者治療前后的M-WSCT評分比較 通過治療前后M-WSCT評分分析，兩組治療后M-WSCT (錯誤數、持續錯誤數、非持續錯誤數)評分較治療前持續下降，觀察組治療結束后(M-WCST持續錯誤數，錯誤數，非持續錯誤數)各因子積分均較治療前下降，差異有統計學意義(P＜0.05)，對照組治療結束后(M-WCST持續錯誤數，錯誤數，非持續錯誤數)各因子積分均較治療前差異無統計學意義(P＞0.05)。觀察組的M-WSCT減分幅度大于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3

表1 兩組各時間點臨床療效比較(例)

表2 兩組患者不同時點PANSS評分比較(分，±s)

表2 兩組患者不同時點PANSS評分比較(分，±s)

PANSS陽性癥狀陰性癥狀一般癥狀總分組別觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組例數30 30 30 30 30 30 30 30基線22.60±2.74 22.48±1.81 22.47±3.40 23.25±2.21 34.88±3.54 34.95±4.58 79.95±5.48 80.68±5.47半個月末20.28±2.40 21.98±1.82 19.98±3.36 21.78±1.82 30.18±3.97 32.65±5.04 70.43±5.82 76.40±6.10 1個月末17.73±2.38 20.58±1.59 15.13±3.00 18.40±3.16 25.20±3.92 29.25±4.76 58.05±5.98 66.23±5.83 2個月末12.78±2.56 18.00±2.57 12.28±2.09 15.28±2.18 20.98±2.10 24.93±3.93 46.03±4.22 53.20±5.72 3個月末11.30±1.69 15.33±1.83 10.68±1.52 13.75±1.89 19.28±1.65 22.40±2.69 41.25±2.27 47.48±3.34 F值3.856 0.21 4.326 0.489 3.462 0.536 4.563 0.652 P值＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05

表3 兩組患者治療前后M-WSCT各項目比較(分，±s)

表3 兩組患者治療前后M-WSCT各項目比較(分，±s)

注：治療3個月后兩組間比較，aP＜0.05。

組別對照組(n=30)治療前治療2個月末治療3個月末F值P值觀察組(n=30)治療前治療2個月末治療3個月末F值P值正確數 錯誤數 持續錯誤數 非持續錯誤數 正確分類數34.14±4.41 34.54±5.18 35.16±6.26 3.635＞0.05 14.65±8.18 14.23±7.14 13.17±6.56 4.852＞0.05 12.57±6.66 13.42±5.18 13.34±4.56 3.936＞0.05 5.03±1.06 4.94±1.65 4.95±1.46 4.952＞0.05 3.36±1.81 3.05±1.62 3.08±1.43 5.783＞0.05 4.68±2.45 9.15±3.12 10.24±2.37a8.156＜0.05 34.16±5.76 43.56±6.14 55.18±9.87a14.126＜0.05 33.78±8.16 29.68±7.17 29.14±6.67a12.421＜0.05 18.24±4.67 17.46±3.12 10.06±2.17a11.026＜0.05 6.42±3.34 4.53±3.17 3.07±2.98a10.156＜0.05

2.4 兩組患者的不良反應比較 通過TESS量表分析：兩組不良反應類型一致。觀察組為活動減少2例，口干鼻塞2例，唾液增多2例，粒細胞減少1例，嗜睡3例，心動過速2例，體質量增加3例，肝功能障礙1例，心電圖異常1例，總發生率為56.67%；對照組主要有活動減少3例，口干鼻塞1例，唾液增多1例，心動過速3例，體重增加4例，粒細胞減少2例，嗜睡2例，總發生率為53.33%；兩組患者的不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

抗精神病藥物能很好控制精神分裂癥患者的癥狀卻不能提高其認知水平。認知功能的損害會導致社會功能受損和生活質量嚴重下降，同時陷入“醫院-家庭-醫院”的惡性循環。因此選擇用藥時，如何選擇或聯合能改善認知功能藥物成為臨床探討重點[8-11]。

本研究數據表明，治療后PANSS各因子積分和總分兩組均較治療前持續下降，M-WSCT各因子評分比較也均較治療前有顯著差異，表明兩組治療對TRS均有一定療效，伴隨治療時間延長療效逐步提高，體現出療效有累計效應，同時提示對于TRS治療，不管使用何種抗精神病藥，劑量必須恰當，而且需有足夠的療程[12-13]。通過深入研究，觀察組在各時點臨床療效均優于對照組，M-WSCT(錯誤數，持續錯誤數，非持續錯誤數)及PANSS減分幅度也顯著大于對照組，兩組一般資料與治療基本均衡，分組也是在盲法情況下隨機進行的，區別為觀察組合用丙戊酸鎂緩釋片，對照組給予安慰劑，療效差異可歸因于丙戊酸鎂緩釋片對認知功能的改善作用，提示氯氮平口腔崩解片聯用丙戊酸鎂緩釋片治療TRS，除了有療效外，還可改善患者的認知功能。用藥安全性方面，由于兩組不良反應類型相似，總發生率相差無異，提示加用丙戊酸鎂緩釋片不會顯著加大不良反應[14]。

丙戊酸鎂緩釋片是一種作用機制獨特的新型非典型抗精神病藥，主要通過改善大腦腦神經的γ-氨基丁酸(GABA)傳遞，增加腦內GABA水平，抑制GABA氨基轉移酶的活性，增加大腦突觸間隙GABA含量，從而發揮作用。其有生物利用度高、不良反應較少、血藥濃度波動小等優點。本研究結果顯示氯氮平口腔崩解片加用丙戊酸鎂緩釋片進行治療，可能在分子生物學水平上使GABA神經受體傳遞水平發生了變化，抑制了GABA氨基轉移酶的活性使認知功能得以改善[15]。

本研究顯示，氯氮平口腔崩解片聯用丙戊酸鎂緩釋片治療難治性精神分裂癥可顯著改善患者認知功能，但不增加安全風險，提高治療依從性。本研究不足之處為樣本較少，研究時間偏短，評估手段和工具較單一，在大量臨床長期應用上證據不足。因此，在今后的研究中應該使用更完善的研究手段。

[1]曾德志,王兵華,樊學文.氯氮平口崩片治療難治性精神分裂癥臨床觀察[J].湖北科技學院學報(醫學版),2012,26(6):494-496.

[2]易軍,胡亞榮,萬其容.氨磺必利聯合氯氮平治療難治性精神分裂癥的療效和安全性分析[J].精神醫學雜志,2014,27(4):278-280.

[3]宋來云,劉其貴,龔堅,等.氯氮平和阿立哌唑單用或聯用治療難治性精神分裂癥的療效及安全性[J].臨床精神醫學雜志,2013,23 (5):330-332.

[4]李文華,王麗萍.精神分裂癥患者親屬心理健康狀況調查[J].中國健康心理學雜志,2014,22(6):817-818.

[5]高良會,王健,孫秀麗,等.比較氨磺必利與利培酮治療精神分裂癥的療效與安全性[J].中國臨床藥理學雜志,2013,29(9):653-655.

[6]車麗娜.氨磺必利合并氯氮平治療難治性精神分裂癥的療效[J].中國健康心理學雜志,2014,22(1):7-9.

[7]李華芳.精神藥物臨床研究常用量表[M].上海:上?？萍冀逃霭嫔?2011:1-13,122-124.

[8]趙紅梅,李文秀,何銳.社區康復措施在康復期精神分裂癥患者中的應用效果觀察[J].海南醫學,2013,24(6):142-144.

[9]周玉來,宋國林,王小平,等.綜合干預對精神分裂癥緩解期生活質量的影響[J].中國健康心理學雜志,2014,22(6):836-838.

[10]李舜偉.認知功能障礙的診斷與治療[J].中國神經精神疾病雜志, 2006,12(5):235-240.

[11]徐良雄,劉祖松,黃翠萍,等.藥物聯合康復訓練治療首發精神分裂癥的療效及其對患者認知功能的影響[J].海南醫學,2016,27(3): 408-409.

[12]姜誠勇,陳軍良,田利萍.阿立哌唑聯用米氮平治療難治性精神分裂癥臨床研究[J].中國慢性病預防與控制,2013,21(5):516-518.

[13]曾昭祥.社交技能訓練對恢復期精神分裂癥患者康復效果的隨訪研究[J].中國健康心理學雜志,2012,20(8):1125-1126.

[14]勞梅麗,張海英,羅剛,等.海南島55歲及以上人群輕度認知障礙的患病率調查[J].海南醫學,2011,22(14):203-205.

[15]金衛東,郭田生,苗國棟,等.丙戊酸鎂緩釋片治療雙相障礙臨床應用的專家共識[J].臨床精神醫學雜志,2012,22(5):289-291.

Effect of clozapine combined with magnesium valproate sustained release tablets on cognitive function in patients with schizophrenia.

XU Liang-xiong,LIU Zu-song,ZENG De-zhi,WANG Bing-hua,HUANG Cui-ping.Department of Psychiatry,the Second Affiliated Hospital of Hubei Science and Technology College,Xianning 437100,Hubei,CHINA

ObjectiveTo study the improvement of clozapine combined with magnesium valproate sustained release tablets for cognitive function in patients with schizophrenia.MethodsA total of 60 patients with intractable mental division,who admitted to the Department of Psychiatry of our hospital from June 2014 to June 2015,were selected as the subjects and divided into the observation group and the control group according to the random number table, with 30 cases in each group.The observation group received clozapine orally disintegrating tablets combined with magnesium valproate sustained release tablets,and the control group was treated with clozapine orally disintegrating tablets combined with placebo.The course of treatment was 12 weeks in the two groups.Modified version of Wisconsin Card Sorting Test(M-WCST),Positive and Negative Symptoms Scale(PANSS)and Treatment Emergent Symptom Scale (TESS)were used to evaluate and analyze the cognitive function,clinical efficacy and adverse reactions of patients before and after treatment.ResultsThe treatment efficiency in the observation group treated for 1 month,2 months and 3 months were respectively 73.33%(22/30),86.67%(26/30)and 96.67%(29/30),which were significantly higher than those in the control group during the same period[46.67%(14/30),66.33%(19/30),70.00%(21/30),respectively],P＜0.05;Compared with before treatment[(18.24±4.67)points,(33.78±8.16)points,(6.42±3.34)points],the scores of M-WCST persistent error number,wrong number,non-continuous wrong number after treatment in the observation group [(10.06±2.17)points,(29.14±6.67)points,(3.07±2.98)points]significantly decreased(P＜0.05);In the control group, there was no significant difference between before[(12.57±6.66)points,(14.65±8.18)points,(5.03±1.06)points]and after treatment[(13.34±4.56)points,(13.17±6.56)points,(4.95±1.46)points]in M-WCST persistent error number,wrong number,non-continuous wrong number(P＞0.05).After treatment,there were significant differences between the observation group and the control group in the scores of each factor(P＜0.05),but there was no significant difference between the two groups in the total adverse reaction rate(P＞0.05).ConclusionMagnesium valproate sustained release tablets combined with clozapine orally disintegrating tablets can significantly improve the cognitive functions of patients with refractory schizophrenia,which is able to improve the social function of patients and promote their social reintegration.

Clozapine;Magnesium valproate sustained release tablets;Refractory schizophrenia;Cognitive function

R749.3

A

1003—6350（2016）11—1786—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.021

2016-01-10)

湖北省衛生計生政策類專項科研項目(編號：WJ2015GB032)；湖北科技學院科研項目(編號：LCZX201508)

黃翠萍。E-mail：476988838@qq.com