體外沖擊波在心血管疾病中的應用

薛鳳泰 張 松

體外沖擊波在心血管疾病中的應用

薛鳳泰 張 松

體外沖擊波目前已廣泛應用于泌尿系結石碎石和骨科矯形等。近年來有學者發現體外沖擊波具有改善心血管缺血病變的作用。動物實驗和臨床研究發現，低能量的體外沖擊波可以上調血管內皮生長因子的表達、促進血管新生、促進一氧化氮生成、增加局部血液灌注，顯著減輕心絞痛癥狀，改善左室功能和重構。該文就體外沖擊波的性質、生物力學作用、對心血管疾病的治療機制、研究現狀及發展前景作一簡介。

體外沖擊波；缺血性心臟??；血管再生

心血管疾病尤其是缺血性心臟病已經成為患者入院的主要原因和死亡的首要原因[1]。20世紀80年代初，體外沖擊波治療(extracorporeal shock wave therapy, ESWT)首次被用于腎結石，此后高能量ESWT又被用于膽結石、胰腺結石和唾液腺結石，并逐漸應用于骨科矯形領域。有研究者發現經ESWT后，治療區血管再生、血供增加。在一系列動物實驗以及臨床研究中發現，ESWT可以上調血管內皮生長因子(VEGF)的表達、促進血管新生、促進一氧化氮(NO)生成、增加局部血液灌注、顯著減輕心絞痛癥狀，改善左室功能和重構。瑞士Etrorzmed Ical公司研制了全球首臺針對缺血性心臟病的ESWT系統，德國和日本率先將ESWT應用于動物模型和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者，并取得了顯著療效。最近，國內由葛均波院士組織研發的擁有自主知識產權的心血管ESWT系統也已經進入臨床試驗階段，并取得較好療效。

1 ESWT的性質和裝置原理

體外沖擊波是一種縱向聲波，可以通過水或軟組織傳播，但與診斷成像用途的超聲有所不同。以碎石為例，ESWT探頭先發射單個時長1 ms的高壓高振幅正向脈沖波形(通常為10～100 mPa)，隨后是1個持續5 ms的低振幅負向壓力脈沖波形(通常為2～10 mPa)。在治療缺血性心臟病時，探頭在極短時間內(<1 ms)單頻壓力脈沖振幅達到100 mPa，隨后的數微秒內是1個振幅劇減的張力波。研究發現，在體外細胞實驗中，當沖擊波的能量在0.09 mJ/mm2時(約為用于碎石治療能量的10%)，內皮細胞中VEGF表達上調最高。

目前ESWT已經開始應用于缺血性心臟病患者，只需將沖擊波發生器放置于胸壁表面，ESWT探頭可滴定式釋放經過聚焦的脈沖波。經實時超聲心動圖精確定位于心肌缺血靶區(避免剪應力和空穴效應對肺和腸等富含氣體的非靶器官造成損害)，依靠實時體表心電圖的R波在心電活動絕對不應期觸發ESWT(以防止R-on-T現象)。體外導入的低能沖擊波(0.09 mJ/mm2)在心肌細胞內產生機械剪應力和空穴效應，提高血管的滲透性，促進心肌內微血管的修復再生，促進心肌血運重建，整個治療過程患者無需麻醉。

2 ESWT的作用機制

2.1 生物力學作用

體外沖擊波本質上是一種超聲，超聲對組織的效應可以大體可分為熱學和非熱學兩種。ESWT主要利用的是超聲的非熱學效應，聲波振幅越高，其非熱學效應越強。

這種效應主要依賴空穴，通過在血液中產生一系列小氣泡來傳遞超聲的能量?？昭ㄍㄟ^3種潛在的機制調節超聲對血管的效應。(1)微流：通過震蕩的氣泡形成液體流動，將剪應力傳遞到細胞膜和內皮表面(超聲波本身也可以直接對細胞膜產生剪應力)[3]。(2)氣泡的噴射：氣泡的非對稱性爆破產生的噴射，從血管內腔進入組織(滲出)，或者從組織進入血管內腔(導致局部血管壁內凹)，兩者都增加了血管的滲透性[4]。(3)氣泡的膨脹和壓縮：氣泡膨脹或者壓縮可以導致血管的膨脹或內凹，提高血管的滲透性[5]。

2.2 分子生物學效應

Nishida等[2]首先發現對人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)進行ESWT刺激，可以上調VEGF及其受體的表達。

研究證明，ESWT能上調抗炎癥介質的產生以及NO的合成。在ESWT刺激下，NO可以在非酶促條件下快速合成，進而直接迅速擴張血管，調節血管再生和炎癥反應過程[6-7]。

另有報道顯示，ESWT能誘導干細胞增殖遷移，促進其向內皮細胞、心肌細胞、平滑肌細胞分化，并減少其凋亡[8-9]。其他一些生物學效應也相繼被報道，如超極化、應力纖維和細胞間隙的產生[10-11]。

3 ESWT在心血管疾病中的應用

3.1 心絞痛

基于細胞實驗的結果，Nishida等[2]開展了ESWT的動物試驗。他們在豬的冠狀動脈左回旋支置入ameroid縮窄器造模，4周后造影發現冠狀動脈完全閉塞，然后將16頭豬隨機分成2組，每組8頭。一組接受ESWT (200擊/點，共9點，能量為0.09 mJ/mm2，每周3次)，另一組為對照組。通過4周的ESWT，結果ESWT組的左室射血分數、室壁厚度和局部心肌血流都得到了完全恢復，而對照組的指標沒有任何改善。在治療過程中和治療后，均未見心律失?；蚱渌涣际录l生。

Fukumoto等[12]首次將ESWT應用于穩定型心絞痛患者，每周治療3次，共3周。治療后患者心絞痛癥狀明顯減輕，加拿大心血管學會評分改善，硝酸甘油使用頻率減少，心肌灌注明顯改善，治療效果持續超過12個月。一系列臨床隨機對照試驗也證實，經ESWT治療后，心絞痛癥狀改善，6 min步行試驗和左室射血分數提高[13-19]?；颊呔鶝]有并發癥或不良反應。

3.2 急性心肌梗死(AMI)

Uwatoku等[20]對AMI的豬模型進行ESWT后，治療組的左室射血分數、左室收縮末期容量、左室舒張末期容量都顯著改善，梗死邊緣區局部心肌血流灌注和新生毛細血管數量顯著增加；梗死邊緣區毛細血管密度與急性心肌梗死1個月后梗死的心肌面積呈負相關，說明ESWT能改善AMI的左室重構。同樣的結果在另一個缺血再灌注豬模型試驗中再次驗證[21]。Abe等[22]在兔模型中證明，ESWT能減少AMI后中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤，同時提高NO及其他抗炎因子的生成，抑制炎癥因子的產生，從而改善AMI后的心室重構。Lei等[23]發現 ESWT能顯著改善AMI后心肌的纖維化，從而減緩左室重構進程。低能量ESWT是改善AMI后左室重構的一種有效的無創方法。

3.3 心力衰竭

Suhr等[9]發現，ESWT可以誘導人骨髓干細胞的增殖遷移，促進并保持其分化潛能，減少凋亡。Assmus等[24]招募了102例心力衰竭患者，將ESWT與骨髓干細胞結合應用于患者，進行了長達 5 年的隨機雙盲、安慰劑對照試驗。對左心室前壁隨機進行ESWT或同樣流程但無ESWT能量釋放的干預，24 h后在冠脈內隨機注入骨髓干細胞或安慰劑。結果顯示，ESWT+干細胞治療組較其他組左室射血分數顯著提高，心血管事件發生率降低。

3.4 其他缺血性疾病

外周動脈病變作為系統性動脈粥樣硬化的一部分，經常與心血管疾病聯系在一起。 Oi等[25]在后肢缺血的兔模型中驗證了ESWT的有效性。他們切除兔單側股動脈建立后肢缺血模型，手術1周后對缺血部位開始為期3周的ESWT(200擊/點，能量為0.09 mJ/mm2，每周3次)。結果發現，與對照組相比，治療組的血流、毛細血管密度均顯著增加。

4 ESWT的安全性

Di Meglio等[26]對 4個月齡的344只 Fisher兔行ESWT，并沒有發現心律失?；蚣♀}蛋白升高，無炎癥反應和纖維化的表現；TUNEL染色發現均有細胞凋亡，但對照組較ESWT組凋亡程度更嚴重；動物實驗及臨床研究均未發現ESWT會加重冠狀動脈狹窄或導致斑塊破裂等情況。

5 總結和展望

ESWT應用于心血管領域至今已有十余年，多個隨機雙盲臨床研究證明了ESWT對于缺血性心肌病治療的有效性，其在心血管領域的應用范圍正在逐步拓展。然而，相關臨床試驗的樣本量偏小，而且長期隨訪研究尚處于空白階段，還需要更多高質量的基礎實驗及臨床研究的支持。

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(收稿：2016-06-07 修回：2016-08-01)

(本文編輯：丁媛媛)

200092 上海交通大學醫學院附屬新華醫院心內科

張 松， Email:Zhangsong3961@xinhuamed.com.cn

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.06.004