鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑臨床合理應用中國專家建議

紀立農 郭立新 郭曉蕙 洪天配 霍勇 姬秋和 匡洪宇 李航 李強 李炎 Lam Ks（林小玲） 陸菊明 母義明 單忠艷童南偉 王衛慶 楊文英 周智廣 朱大龍 鄒大進

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑臨床合理應用中國專家建議

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通過控制2型糖尿?。═2DM）患者多種代謝異常和高血壓，預防和延緩糖尿病的大血管病變和微血管病變、提高患者生活質量，延長患者壽命是治療T2DM的目標。當前，T2DM的控制還面臨巨大的挑戰，在糖尿病患者的血糖控制上仍需更有效的新型降糖藥物來滿足傳統降糖藥物未能滿足的治療需求。

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）是一種新型的口服降糖藥物，該類藥物在國外多個國家已經上市并得到越來越廣泛的臨床應用。即將在中國上市的SGLT2i主要有達格列凈（dapagliflozin）、坎格列凈（canagliflozin）和恩格列凈（empagliflozin）?？紤]中國廣大醫生尚無使用該藥的經驗，故中國內分泌、心血管及腎臟領域的專家共同制定《SGLT2抑制劑臨床合理應用中國專家建議》，以指導臨床醫生和患者對該類藥物有更全面的了解和合理使用。

腎臟與葡萄糖代謝

正常生理情況下，腎臟每天經過腎小球濾過近160～180g的葡萄糖到腎小管中，但濾過的葡萄糖全部被重吸收。一般情況下，當血糖濃度達到10mmol/L（腎糖閾）時葡萄糖會漏出到尿液中。血糖濃度超過腎糖閾越多，從尿中排出的葡萄糖就越多。在腎小管內的葡萄糖主要通過鈉-葡萄糖共轉運蛋白（SGLT）重吸收回到血液循環中。人類SGLT家族主要包括SGLT1-SGLT6，在體內廣泛分布。其中，SGLT2是該家族中的重要一員，主要分布在近段腎小管的管腔側細胞膜上，負責腎小管中90%葡萄糖的重吸收。另外，10%的葡萄糖通過分布在遠端腎小管的SGLT1通道重吸收。出于對腎臟過量葡萄糖排出的適應，T2DM患者腎糖閾較非糖尿病患者高、導致重吸收葡萄糖量增加。

SGLT2基因突變導致的SGLT2通道重吸收葡萄糖的能力下降（腎糖閾降低）可導致在正常血糖水平情況下的尿糖排出增多，即腎性尿糖。該類患者無過高的發生低血糖、腎功能受損、電解質紊亂等風險未見顯著增高。

SGLT2i

近年來，人們逐漸認識到腎臟葡萄糖重吸收在血糖調節中的作用并研發出SGLT2i，通過抑制SGLT2或SGLT1的作用抑制葡萄糖重吸收，降低腎糖閾而促進尿葡萄糖排泄，從而達到降低血液循環中葡萄糖水平的作用。達格列凈和恩格列凈主要抑制SGLT2，而坎格列凈同時抑制SGLT2和SGLT1。因SGLT抑制劑藥物分子結構和受體選擇性的不同，各種藥物藥代動力學參數也不盡相同（表1）。

SGLT2i臨床有效性

在全球范圍內，已完成的SGLT2i多項臨床研究對該類藥物的有效性與安全性進行了評價。SGLT2i降低糖化血紅蛋白（HbA1c）幅度大，約0.5%～1.0%，減輕體重1.5～3.5kg，降低收縮壓（SBP）3～5mmHg。與胰島素聯合使用時，還可減少每日胰島素用量大約5.9～8.7U/d。SGLT2i與常用的口服降糖藥物比較，其降糖療效與二甲雙胍相當，優于西格列汀和磺脲類藥物；有明顯的減重效果。另外，SGLT2i可降低血壓、尿酸水平，減少尿蛋白排泄，降低甘油三酯（TG），同時升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），但不增加LDL/HDL比值。

表1 SGLT抑制劑藥物代謝動力學參數

SGLT2i單獨使用時不增加低血糖發生的風險，聯合胰島素或磺脲類藥物時，可增加低血糖發生風險。SGLT2i其主要的不良反應為生殖泌尿道感染，多數為輕度到中度感染，抗感染治療有效。在中國人群中開展的SGLT2i的臨床研究結果與全球研究結果基本保持一致（表2）。

臨床適用人群及用法

SGLT2i可應用于成人T2DM，當飲食和運動不能使血糖得到滿意控制或二甲雙胍不能耐受時，可單獨使用，也可與其他口服降糖藥物及胰島素聯合使用。由于SGLT2i的藥理作用依賴一定水平的估算腎小球濾過率（eGFR），故對患者eGFR的要求＞60或45ml/（min·1.73m2）。在中國人群中已完成SGLT2i在新診斷成人T2DM中單藥治療、在二甲雙胍單藥治療效果不佳或二甲雙胍聯合磺脲類藥物治療效果不佳人群中兩藥或三藥聯合治療的3期臨床研究。

美國藥品食品監督管理局（FDA）批準達格列凈、卡格列凈和恩格列凈的起始劑量分別為5mg、100mg和10mg，根據血糖控制的需求和是否耐受可調整至最大劑量10mg、300mg和25mg，每日一次口服。達格列凈和恩格列凈餐前或餐后均可服用，坎格列凈需要在第一次正餐前口服。與FDA不同的是，歐洲藥物機構（EMA）推薦達格列凈的起始劑量為10mg，對于重度肝功能不全的患者可從5mg起始。美國臨床內分泌醫師協會（AACE）、美國糖尿病學會和歐洲糖尿病學會（ADA／EASD）指南推薦SGLT2i可單獨使用及與其他降糖藥物聯合使用。

臨床應用中安全性及處理原則

泌尿生殖道感染

SGLT2i促進大量葡萄糖從尿液中排出，增加了泌尿生殖道局部的葡萄糖濃度，導致發生細菌和霉菌感染的機會增加。臨床研究數據顯示，SGLT2i治療后其生殖道感染的發生率為4.8%～5.7%，但多為輕到中度感染，常規抗感染治療有效；女性較男性生殖道感染發生率稍高，

最為常見的生殖道感染疾病在女性中為外陰陰道真菌感染、陰道念珠菌病和外陰陰道炎，在男性中為念珠菌性龜頭炎和陰莖包皮炎；有感染疾病史的患者，感染率升高；且發生感染后，需抗感染治療；女性生殖道感染大部分發生在用藥的初始4個月內，而男性則在第一年內。為避免生殖道和泌尿道感染的發生，建議使用前詢問病史，半年內反復發生泌尿生殖感染的患者不推薦使用；在使用過程中，如果發生感染并需要抗感染治療時建議暫停SGLT2i。感染治愈后，可繼續使用。使用SGLT2i過程中，尤其是使用的第一個月，需要關注患者是否出現感染的癥狀和體征。如果患者出現泌尿和生殖道感染的癥狀，應就醫并作相關檢查以明確有無感染。使用SGLT2i的患者，建議注意個人外陰部衛生，適量飲水，保持小便通暢，減少感染的發生。

低血糖

SGLT2i單藥治療不增加低血糖發生風險。與二甲雙胍、二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）、噻唑烷二酮類（TZDs）等藥物聯合使用時，低血糖發生的風險也沒有明顯增加；與胰島素或磺脲類藥物聯合使用時低血糖發生風險增加。建議與胰島素或磺脲類藥物聯合使用時，注意調整胰島素或磺脲類藥物的劑量，避免低血糖發生。

DKA

在SGLT2i臨床研究中及上市后臨床應用中，曾發現發生糖尿病酮癥酸中毒（DKA）及酮癥的病例，但非常少見。臨床報道的病例中，部分病例為1型糖尿?。═1DM），多數患者存在手術、過度運動、心肌梗死、卒中、嚴重感染、長時間禁食或極低碳水化合物攝入量和其他生理及病理的壓力等誘因，部分聯合使用胰島素的患者胰島素減量過快。

使用SGLT2i時發生DKA及酮癥的患者癥狀不典型，血糖通常不超13.9mmol/L，被稱之為“血糖不高的DKA”，往往不易被診斷。專家建議在使用SGLT2i期間，如果患者出現和DKA相關的癥狀如腹痛、惡心、嘔吐、乏力、呼吸困難、需要考慮患者是否出現DKA并檢測血酮體和動脈血酸堿度以明確診斷。明確診斷為DKA的患者，應立即停用SGLT2i，并按照傳統的DKA治療程序進行治療。為減少患者在使用SGLT2i期間發生DKA的風險，建議在擇期手術、劇烈體力活動，如馬拉松比賽前24h停用SGLT2i，同時注意停藥后的后續效應；避免停用胰島素或過度減量；對于緊急手術或大的應激狀態，需立即停用SGLT2i，采用其他合適降糖措施；口服SGLT2i期間避免過多飲酒及極低碳水化合物飲食。目前，SGLT-2i未被批準用于T1DM。

SGLT2i在特殊人群中的使用

老年人群

SGLT2i可用于老年T2DM患者。老年患者中，在原有治療方案療效不佳的情況下加用SGLT2i，可有效降低血糖、減輕體重和降低血壓，且耐受性良好。探討影響SGLT2i在老年患者中有效性與安全性的影響因素發現，校正eGFR影響后，年齡并不影響SGLT2i的療效。當eGFR≥60ml/（min·1.73m2）時，SGLT2i降糖和減重療效在老年（年齡≥65歲）和非老年（年齡＜65歲）人群中相當，且總體不良事件沒有增加，泌尿生殖道感染也沒有增加。但是，當老年患者eGFR＜60ml/（min·1.73m2）時，低血糖風險、低血容量相關事件、腎損傷或腎衰竭風險升高。因此，老年患者需監測其腎功能，腎功能正?；蜉p度不全時，均可使用SGLT2i。

糖尿病合并肝腎功能不全者

SGLT2i在中度腎功能不全［45≤eGFR＜60ml/（min·1.73m2）］的患者可減量使用。輕中度肝功能不全時也可使用。

SGLT2i在不同程度腎功能不全的T2DM患者中所進行的研究提示，輕度腎功能不全，此類藥物仍然發揮療效，并具有良好的安全性。中度腎功能不全進一步下降SGLT2i的療效，逐漸下降直至無明顯療效，但并沒有明顯的安全性的問題。起始SGLT2i治療前需檢測腎功能，并根據腎功能確認是否可以起始治療，治療過程中每年至少監測一次腎功能。治療過程中，如果同時予以影響腎功能的藥物治療其他疾病時，起始前需監測腎功能，且定期監測腎功能。當患者的腎功能逐漸下降并趨向與中度腎功能不全時，需要每年監測2～4次腎功能，同時關注泌尿道感染和血容量降低相關的不良事件。目前，在重度肝功能不全的T2DM數據有限。歐、美國家的藥物說明書中不推薦在重度肝功能不全的T2DM中使用SGLT2i。

糖尿病合并心血管疾病者

T2DM是心血管疾病的等危癥，控制糖尿病患者的各種代謝危險因素如血壓、血脂等可有效降低心血管疾病的發生風險。研究表明，SGLT2i除有效降糖外，還可減輕體重，降低血壓，降低血尿酸濃度，減少蛋白尿等與心血管疾病相關的危險因素。針對已經完成的達格列凈和坎格列凈3期臨床隨機對照研究中的心血管終點的匯總分析，結果顯示，這兩類藥物均不增加心血管事件風險。然而，上述兩種藥物對心血管的影響需要正在進行中的心血管結局研究DECLARE和CANVAS、CANVAS-R和CREDENCE驗證。

恩格列凈的心血管結局研究（EMPAREGOUTCOME）已完成并發布了其研究結果。該研究中患者均為心血管疾病的高危人群。結果顯示，恩格列凈的治療與全因死亡、心血管死亡、心血管病變、心力衰竭、腎功能下降和終末期腎病發生的風險下降相關。該研究提示對于糖尿病合并心血管疾病的患者，恩格列凈具有心血管及腎臟保護作用。

T1DM、兒童青少年、孕婦和哺乳期婦女

目前，SGLT2i均沒有在T1DM中使用的適應證。已經完成的探索性研究證實了SGLT2i與胰島素聯合治療T1DM的療效與安全性。T1DM患者使用SGLT2i發生DKA的風險可能增加。兒童青少年及孕婦和哺乳期婦女中無使用SGLT2i的數據，暫不推薦在此類人群中使用。

其他

SGLT2i作為新型的口服降糖藥物，其長期使用中的安全性也需要關注。在臨床試驗和藥物上市后報告的一些不良事件，如膀胱癌、骨折、足趾截肢風險，以及急性腎損傷風險等需要在更多的臨床研究和觀察中予以進一步澄清。目前，臨床研究數據尚未證實SGLT2i與膀胱癌發生風險間是否存在因果關系，上市后至今尚無相關腫瘤病例的報告。FDA和EMA根據不良事件報告系統的數據，已加強提醒在使用SGLT2i的過程中，注意骨折風險（坎格列凈）、足趾截肢風險（坎格列凈）及急性腎損傷風險（達格列凈，坎格列凈）。但SGLT2i和這些風險之間是否存在因果關系，仍需要進一步研究。

小結

SGLT2i是一類全新的口服降糖藥物。該類藥物降糖療效確切，無低血糖風險，減輕體重、降低血壓，可能有心血管及DN保護作用，滿足了當前糖尿病治療中部分未被滿足的需求。未來幾年內，目前正在進行中的CANVAS、CANVAS-R、CREDENCE、DECLARETIMI等大規模長期臨床研究將提供更多的數據。我們希望臨床醫師在使用SGLT2i治療T2DM前充分了解該類藥物的特性，在臨床應用中尚需根據每個患者的情況，平衡獲益與風險，遵照說明書正確使用，確保給患者帶來最大程度的治療獲益。

（選登自《中國糖尿病雜志》）

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10.3969/j.issn.1672-7851.2016.12.004