慢性胰腺炎全胰切除聯合自體胰島移植指南解讀

王樹森，崔云峰，王西墨（1.天津市第一中心醫院移植中心，天津 00192；2.衛生部危重病急救醫學重點實驗室，天津 00100；.天津市南開醫院外科，天津00100）

2014年Pancreas雜志上發表了PancreasFest制定的全胰切除聯合自體胰島移植（total pancreatectomy-islet autotransplantation，TP-IAT）臨床治療指南，從適應證、禁忌證、評估、手術時機和術后隨訪等方面制定了一系列規范［1］。本文僅針對慢性胰腺炎的TP-IAP指南進行解讀，以指導我國TP-IAT工作的順利開展。

慢性胰腺炎是由各種病因引起的胰腺組織和功能不可逆改變的慢性炎癥性疾病，在我國其發病率呈逐年增加趨勢［2-3］。慢性胰腺炎的并發癥包括嚴重的胰腺實質性損傷和形態學改變、鈣化、由不同程度進行性營養消化不良而引起的功能性改變、胰源性3c型糖尿?。═3cDM）［4-5］、疼痛綜合征及胰腺導管癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的發生風險增加等［6-7］。

慢性胰腺炎的常見臨床表現為腹部疼痛，其原因包括多種。腹痛的程度因人而異，與纖維化變性或內、外分泌功能障礙的嚴重程度不相關。北美地區的慢性胰腺炎研究（north American pancreatitis study 2，NAPS2）顯示，影像學診斷為慢性胰腺炎的患者中，約40%的患者存在持續性腹痛［8-9］。這種持續性腹痛與病情輕重并不相關，常對患者的生理及心理造成嚴重影響，顯著影響患者的正常生活。慢性胰腺炎患者疼痛的治療措施不盡人意，使用阿片類藥物患者可出現成癮性，甚至出現自殺傾向。應及早進行疼痛治療，并且應針對病因進行治療，而不是僅僅對癥治療［10］。然而在某些情況下，規范的藥物治療無效時被迫選擇創傷性治療方案，但在治療的時機和適應證的選擇方面還缺乏明確的指南。TP-IAT是一種用于治療慢性胰腺炎或具有高風險發展為胰腺癌疾病的手術治療方案，可以同時減少因全胰切除而誘發嚴重糖尿病的風險。自體胰島移植是將切除胰腺中的胰島分離出來，回輸至患者的門靜脈，患者受到葡萄糖的刺激后分泌胰島素，同時不需要服用免疫抑制藥物［11-12］。在美國僅少數中心有藥品生產管理質量（good manufacturing practice，GMP）的實驗室可以實施自體胰島移植，同時還需擁有胰島分離的專業團隊。自體胰島移植后，大多數患者移植的自體胰島可以發揮生理功能。美國明尼蘇達大學和英國萊斯特中心的臨床資料顯示，90%以上的患者在移植后可以檢測到C肽分泌［13-14］。30%～40%的患者術后約1年可以完全停用外源性胰島素治療，但仍需終身監測糖尿?。?3-15］。雖然自體胰島移植后可能出現胰島消耗，患者需恢復使用外源性胰島素，但據目前已有報道顯示，移植后20年仍有功能性胰島存活［13］。

近10年來，TP-IAT已成為復發性急性胰腺炎、慢性胰腺炎及PDAC高?；颊撸ㄈ邕z傳性胰腺炎）的有效治療方案。TP-IAT的原理是切除病變的胰腺，去除疼痛和腫瘤的發生風險，并且保留胰島細胞，防止患者因丟失胰島素-胰高血糖素對血糖的控制而出現T3cDM。雖然TP-IAT的臨床療效明確，但實施時仍需考慮以下因素∶① 治療方案不可逆；② 有嚴重的風險和威脅生命的并發癥；③ 并非所有患者均出現疼痛；④ 避免術后糖尿病不完全且長期療效存在差異；⑤ 所有患者均需終身服用全劑量胰腺消化酶進行治療；⑥ 患者術后可能發生胃腸蠕動功能障礙；⑦ 患者不能受益于未來可能出現的控制疼痛、降低癌癥發生風險及其他并發癥的新型治療方案。

1 慢性胰腺炎患者實施TP-IAT的適應證

本指南中明確了TP-IAT的適應證為∶復發性急性胰腺炎并發腹痛的慢性胰腺炎患者、接受規范內科、內鏡或常規手術治療無效者（證據級別∶2a，推薦級別∶B，達成共識的程度∶A 76%；B 19% ；C 5% ；D 0% ；E 0%）。

臨床研究結果顯示，TP-IAT方案可以改善患者的生活質量［13，16-17］。大多數患者表示，TP-IAT改善或解決了腹痛問題，接受TP-IAT治療后的患者仍需服用麻醉性止痛藥的比例顯著降低［13-15，18］。與單獨全胰切除相比，不考慮外科手術費用及胰島分離的花費，TP-IAT方案提高了患者的長期生存率，并且在治療后16年間，由于患者降低了住院及應用鎮痛藥物的花費，TP-IAT方案的醫療費用已經顯示出更具經濟效益［19］。

對于慢性胰腺炎患者而言，當出現頑固性腹痛而嚴重影響生活質量時應考慮實施TP-IAT治療。由于病情不大可能緩解，遺傳性胰腺炎和復發性急性胰腺炎也應考慮進行TP-IAT治療。存在發育不良或懷疑惡性疾病的患者應避免接受TP-IAT治療。對于TP-IAT和傳統手術（例如胰腺部分切除或引流術）的選擇，必須考慮患者的解剖因素、并發癥、是否存在糖尿病癥狀及疾病的發展速度。單獨實施全胰切除術后患者會出現T3cDM，同時給予自體胰島移植可以將胰腺全切術后引發糖尿病的風險及嚴重程度最小化。

患有遺傳性胰腺炎或有PRSS1基因突變的患者發展為胰腺癌的風險顯著增高。癌癥發生的風險是由多種因素造成的，吸煙和糖尿病可以增加癌癥的發生風險，但缺乏存活時間縮短風險的有力證據［20-21］。遺傳學也是胰腺癌發生的危險因素之一，遺傳性胰腺炎家族中并沒有PDAC的大宗報道，但其他家族中發生胰腺炎的風險非常高，因此，對慢性胰腺炎的患者需進行系統的影像學評估。目前還未見關于TP-IAT治療方案降低早期癌癥發生的研究報道，但是自從TP-IAT方案在臨床應用35年以來，還未出現肝內發生胰源性癌癥的報道。

盡管TP-IAT治療方案從根本上去除了慢性胰腺炎患者的腹痛原發病，但10%～20%的患者仍存在腹痛，其原因可能包括中樞和外周神經過敏［22-25］、內臟痛覺敏感［26］、阿片誘導的疼痛［27］和耐受［28］、神經性痛［29］、肌筋膜疼痛綜合征［30］、胃腸動力障礙、麻醉性腸綜合征［31］、慢性手術后疼痛［32-33］，并可能存在很難診斷或治療的其他原因。許多患者仍出現這樣持續性腹痛的原因與外周刺激中樞神經系統的變化相關。另外，患有復雜精神疾病的患者、物品使用障礙或術前存在難以控制的疼痛（慢性疼痛）的患者都可能出現持續性疼痛［34-35］，需進行積極的術前準備和疼痛治療，精細的圍術期處理［36-38］和適當的心理支持治療可以在術后達到良好恢復。所以實施TP-IAT治療前患者、外科醫生、內科醫生應該經過充分討論，以確?；颊叱浞至私馐中g的風險，包括糖尿病、終身胰腺酶替代治療、胃腸動力障礙綜合征、脾臟切除后的并發癥等風險，并且要與傳統的手術治療進行對比。

2 慢性胰腺炎患者實施TP-IAT的禁忌證

指南中指出，實施TP-IAT的禁忌證為∶C肽陰性糖尿病、1型糖尿病、門靜脈血栓形成、門靜脈高壓癥、嚴重的肝臟疾病、高風險的心肺疾病或已知的胰腺癌。（證據級別∶5，推薦級別∶D，達成共識的程度∶A 68%；B 29%；C 3%；D 0%；E 0%）

目前還沒有專門的研究評估TP-IAT的禁忌證。但是TP-IAT是非常復雜的外科手術，具有潛在的并發癥，包括手術恢復延遲，手術后復雜的治療方案包括糖尿病治療及胰腺外分泌功能不全的終身替代治療等［12，39］。TP-IAT治療后可能難以維持充足的營養支持。雖然TP-IAT術前需要強制性戒酒，但并沒有指南明確禁酒及監測時間。在肝移植的文獻報道中，若患者患有酒精性肝病，大多數中心要求患者在接受肝移植前戒酒6個月并接受監測和評估［40］。另外，最近的一項研究表明，酒精性胰腺炎患者的胰島分離結果較差，治療后需使用更多的外源性胰島素，且與非酒精性慢性胰腺炎相比，患者生活質量的改善效果也較差，而且疼痛也沒有較明顯的緩解和改善［41］，但是這些研究包括約35%的胰腺切除患者，且這些經驗不具有普遍性。許多中心仍然繼續考慮有酗酒史的患者（已有緩解）可以接受TP-IAT治療，但需確保這些患者得到有效的精神治療，以達到更好的術后恢復。

由于術后存在多種并發癥及糖尿病的發生風險，TP-IAT適用于常規治療效果差的復發性急慢性胰腺炎患者，并不適用于自限性疾病例如單次發作的急慢性胰腺炎患者。TP-IAT治療的臨床資料顯示，大多數患者是由于患有先天性或遺傳性疾病而接受TP-IAT治療，但TP-IAT也曾用于治療患有酒精性慢性胰腺炎的患者［13］。門靜脈血栓的形成、門靜脈高壓及肝明顯病變（肝活檢證實）是一些胰腺手術的禁忌證，尤其不能實施肝內門靜脈自體胰島移植，但如果可以選擇腹膜內或胃黏膜下等其他部位實施胰島移植，則肝臟疾病不應列為自體胰島移植的禁忌證，但這些部位的胰島移植仍處于研究階段，還需進一步證實［42］。

自體胰島移植前必須對胰島細胞的功能進行評估，慢性胰腺炎患者如果其C肽為陰性或患有1型糖尿病是自體胰島移植的禁忌證。輕度糖尿病患者（C肽陽性）是否適合實施自體胰島移植還有待進一步研究，但這些患者在接受自體胰島移植后仍可以有效控制其血糖水平［43］。

3 實施TP-IAT的最佳時機

指南聲明∶疾病的嚴重程度、頻率和持續時間、疼痛的癥狀、麻醉性止痛藥的應用情況、對生活質量的影響、殘存的胰島功能、疾病進展情況及患者年齡等因素都影響TP-IAT實施的時機。（證據級別∶5，推薦級別∶D，達成共識的程度∶A 80%；B 20%；C 0%；D 0%；E 0%）

患者的腹痛癥狀、麻醉性止痛藥的應用情況及功能受損情況是決定實施TP-IAT時最重要的考慮因素。長時間疼痛可以導致中樞神經敏感化，慢性炎癥和反復刺激神經元可以使患者的疼痛閾值發生改變。使用麻醉性藥物和阿片類藥物使患者出現痛覺過度敏感，術后對疼痛的治療更加困難［44］。為了避免存在不可能自愈的部分患者，盡管這些患者存在術后并發癥及長期疼痛并使用麻醉性藥物進行治療，還是應及早實施TP-IAT治療。

長期的疾病以及先前的手術史，包括部分切除或側胰管空腸吻合術，均可能影響患者胰島分離的獲得率［13，42］。由于胰島分離的方法是基于主胰管灌注膠原酶，許多中心最初認為側胰管空腸吻合術可以減少胰島分離的產量，是自體胰島移植的相對禁忌證。盡早實施TP-IAT以獲得更多的胰島產量，降低發生術后糖尿病的風險。但是TP-IAT治療后糖尿病的發生率仍為60%，因此，TP-IAT不應作為預防術后糖尿病的單獨治療手段，應聯合其他治療方案，以獲得更好的療效。對于兒童患者，如果患者年齡適當，也要得到患者的首肯。

4 評估患者是否合適接受TP-IAT治療

對于擬接受TP-IAT治療的患者，應由多個學科的醫療小組進行審查、評估，以推測治療后疼痛治療及防止或降低糖尿病發生的可能性，并且根據患者的治療方案制定相應地長期隨訪方案。（證據水平∶5，推薦級別∶D，達成共識的程度∶A 67%；B 27%；C 3%；D 0%；E 0%）

評估應包括確認胰腺炎是患者的主要診斷，確定疼痛是源于胰腺疾病，監測患者是否患有糖尿病，評估患者胰島功能，評估患者肝內門靜脈情況，是否患有肝臟疾病并確認患者的免疫狀態［3］。（證據水平∶5，推薦級別∶D，達成共識的程度∶A 67% ；B 33% ；C 0% ；D 0% ；E 0%）

實施TP-IAT之前，首先需確認患者是否患有胰腺炎［16］，并做詳細記錄∶① 病理學診斷為慢性胰腺炎；② 影像學和/或胰腺功能試驗明確提示為慢性胰腺炎；③ 確認患者有SPINK1，CFTR基因突變，或患者出現PRSS1陽性家族型胰腺炎的臨床特點；④ 發病時淀粉酶和脂肪酶指標升高，應該排除其他原因引起的腹痛［16］。應用現有的標準，內科醫生和外科醫生都認為TP-IAT是更為合適的治療方案。

多學科團隊在術前、圍術期及術后管理等環節中都發揮重要作用?；颊吆图覍賾邮苡嘘P程序的風險和利益咨詢，包括胰島素依賴型糖尿病的發生風險、胰腺酶制劑的需要、脾切除術后局限性細菌感染的發生風險、長期疼痛緩解的可能性、長期療效及與其他手術治療效果對比等［42，45］。實施TP-IAT前應與患者進行討論并獲得患者的同意。

由于糖尿病是慢性胰腺炎的常見并發癥，患者術前應評估其發生糖尿病的可能性，至少按照美國糖尿病協會的標準（空腹血糖低于7 mmol/L或糖化血紅蛋白低于6.5%）來檢查患者的空腹血糖水平和糖化血紅蛋白水平［46］。如果患者空腹血糖在5.6～6.9 mmol/L或糖化血紅蛋白在5.7%～6.4%范圍內，還應接受標準75 g口服葡萄糖耐量試驗來進一步評估。

葡萄糖耐量試驗時，應檢測禁食、口服葡萄糖1小時、2小時的血清葡萄糖水平。根據美國糖尿病協會糖尿病指南，如果口服葡萄糖耐量試驗2小時血糖水平超過11.1 mmol/L可以診斷為糖尿病，如果2小時血糖值為7.8～11.0 mmol/L則定義為糖耐量受損［46］。葡萄糖耐量試驗1小時血糖水平并沒有明確的標準，但當血糖值超過11.1 mmol/L時則提示患者因胰腺疾病出現早期胰島β細胞功能受損［47］。因此，在考慮實施TP-IAT前及治療后隨訪時都應評估胰島β細胞功能。胰島β細胞功能可以通過口服葡萄糖耐量［48］或混合餐耐量試驗［49］及患者血清C肽水平來評估。靜脈葡萄糖耐量試驗、精氨酸刺激試驗或葡萄糖強化精氨酸刺激試驗時檢測胰島素或C肽水平可以在臨床研究中更加敏感的評估胰島β細胞功能［50］。

由于TP-IAT治療方案中常需進行脾臟切除術，患者在術前應接受規范的脾臟切除前疫苗接種［51］。肝臟疾病也應進行評估，包括肝功能檢查、CT或MRI成像，還應對門靜脈的通暢性進行評價。

對于患有精神疾病、懷疑濫用藥物、臨床治療難以控制疼痛及可能受益于優化治療方案的患者（如焦慮癥患者），還應評估患者的精神/心理/疼痛狀態。

5 TP-IAT術后患者的隨訪

患者需終身監測糖尿病，每年至少需檢查一次空腹血糖、糖化血紅蛋白。這些患者也可以通過檢測C肽水平來評估胰島細胞的功能。（證據級別∶5，推薦級別∶D，達成共識的程度∶A 73%；B 27%；C 0%；D 0%；E 0%）

患者必須終身使用代替性胰酶治療。營養監測包括每年至少1次評估脂肪痢、體重的保持情況及脂溶性維生素水平等。（證據級別∶1，推薦級別∶A，達成共識的程度∶A 83%；B 13%；C 3%；D 0%；E 0%）

患者隨訪期間應由1名經驗豐富的疼痛科醫生來治療患者的疼痛，并指導逐漸減少麻醉性藥物的使用。（證據級別∶5，推薦級別∶D，達成共識的程度∶A 97%；B 3%；C 0%；D 0%；E 0%）

移植的胰島隨著時間的推移，其功能可能會有所下降，因此，移植后不需用外源性胰島素的患者也必須監測糖尿病出現的可能。移植的胰島量較少時，胰島功能會明顯下降，如果移植的胰島數目較多（大于5 000 IEQ/kg），胰島功能則可以維持較長時間［13］。監測糖尿病發展的指標包括每年至少1次檢查空腹血糖、糖化血紅蛋白?；颊邞奖惚O測血糖?？梢钥紤]應用刺激試驗（口服葡萄糖或混合餐耐量試驗）與監測的葡萄糖及C肽水平來評估胰島功能。

所有患者術后均會因胰腺外分泌功能喪失而導致吸收不良及脂溶性維生素缺乏等癥狀［52］。雖然目前還沒有對胰腺全切手術后胰酶替代療法的臨床隨機試驗，但就慢性胰腺炎及其他形式的胰腺外分泌不足的患者而言，胰酶替代的療效較好［53-54］。應詢問患者的大便頻率、性狀，有無胃腸脹氣、腹痛，臨床常規檢查時是否有脂肪樣便；患者應監測體重變化，以衡量胰酶替代治療是否足夠。兒童患者每次就診時都應測量身高和體重，每3個月記錄身高、體重的變化?；颊叩闹委焾F隊中還應包括1名經驗豐富的胰酶替代治療的內科醫生，來指導患者的營養及胰酶替代治療。實驗室檢查應包括脂溶性維生素（A、D、E）水平及維生素B12的水平，還應檢查白蛋白和前白蛋白水平。脂溢不是由于增加胰酶用量造成的，而與小腸細菌的過度生長有關［55］。

推薦一些患者接受雙能X線吸收儀（dualenergy X-ray absoptiometry，DXA）進行骨密度掃描，慢性胰腺炎患者由于其潛在的鈣和維生素D吸收不良，特別是接受TP-IAT治療的患者，骨量減少及骨質疏松的風險增大［52，56-57］。

患者在接受TP-IAT治療時需進行脾臟切除，要適當采取一些預防措施來減少患者出現并發癥的風險［51］，包括對發熱的及時評價，建議在疾控中心進行疫苗接種，兒童患者應給予預防性抗菌藥物。推薦脾臟切除以及糖尿病患者使用MedicAlert手鐲。

對于術前存在長時間或頻繁應用麻醉性止疼藥物的患者，需要有經驗豐富的疼痛科醫生參與患者的術后管理。10%～20%患者由于中樞性痛覺敏感、麻醉性藥物誘導的痛覺過敏或神經性原因，TP-IAT 治療后仍可能出現持續性疼痛［22，27，29］。如果疼痛緩解后復發，應考慮其他原因如吻合口潰瘍、胃炎、膽汁反流、運動失調、便秘、細菌過度生長綜合征［55］或膽道梗阻等因素。

6 總 結

全胰切除聯合自體胰島移植是治療并發有嚴重疼痛慢性胰腺炎或復發性急性胰腺炎的潛在方案。超過90% PancreasFest參與者認同TP-IAT治療的適應證應為有頑固性疼痛且其他治療方法療效欠佳，無心理和其他禁忌證的患者，這些患者需經過多學科醫療團隊的評估。對于擬接受TP-IAT治療的患者需仔細評估其疼痛治療效果，糖尿病發生的風險及出現營養不足的可能性等?；颊呒捌浼膊√攸c是考慮治療時機的重要因素。