促紅細胞生成素的最新研究進展及臨床應用

趙海丹 李雪

（哈藥集團生物工程有限公司 黑龍江哈爾濱 150025）

促紅細胞生成素的最新研究進展及臨床應用

趙海丹 李雪

（哈藥集團生物工程有限公司 黑龍江哈爾濱 150025）

促紅細胞生成素（EPO）是調節紅細胞產生的主要細胞因子，EPO具有促進紅細胞生成、抗炎反應、增強免疫等多種功效，但EPO作為多功效細胞因子，有多重器官靶向位點，也為廣泛臨床應用的提供理論支撐。目前，針對EPO的產生及細胞內的信號轉導機制也提出了更全新的認知。本文在EPO臨床應用廣泛性及產生、轉導機制上進行概述。

EPO 轉導機制 臨床應用

促紅細胞生成素為一種糖蛋白激素,唾液酸構成其糖基成份。它由腎臟皮質分泌,并且正常分布在人體的血液和各種組織器官當中。分子量約34KD,含有165個氨基酸,自然存在的EPO一般為兩種類型,α型和β型,碳水化合物分別占34%和26%［1］,但是二者在生物學抗性、特性等指標中區別不大。但是近年來,美國學者認為,β型EPO要優越于α型EPO。EPO能夠刺激紅細胞生成,作用于骨髓造血細胞,主要功能起到調節紅細胞數量,促進骨髓紅系祖細胞的分化和增值。在cDNA被順利克隆之后,利用基因工程技術使中國倉鼠卵巢細胞（CHO）作為宿主細胞,構建了基因重組細胞CHO-EPO細胞株,并且大量投入生產,廣泛應用于醫療領域,腎性和癌性貧血的醫療應用等,質量可控、療效確切。近些年來,隨著對EPO的不斷研究進展,也對其功能領域有了新的認識。

1 EPO對紅細胞的調節

1.1 EPO的產生

EPO最初被定義為受缺氧調節的造血生長因子［2］,EPO作用于體內的攜氧以及供氧機制,但是機理不清晰。最新報告表明,當人體體液中氧含量降低,迫使機體氧氣分壓下降,會導致腎小管間質四周細胞氧氣分壓發生改變,呈現下降狀態,進而打破胞漿中的氧化還原穩定狀態,最終可導致EPO合成增加。Franrey［3］的肝細胞HepG2體外實驗也表明,缺氧狀態下,胞漿內H2O2的含量會隨之下降,EPO表達量增加。在培養基中人為注入外源性H2O2,EPO表達量發生了明顯的降低現象?？梢缘贸鼋Y論,EPO的表達量受到還原性物質的影響。

1.2 EPO胞內信號轉導到機制

EPOR為造血細胞因子受體,并且EPOR的三維結構也已被發現。1990年吉村［4］等證實,EPOR作為受體通過與配體EPO的結合進而形成二聚體而被活化。EPO-EPOR信號轉到機制被認為是非常經典理論機制,該理論認為EPO只有綁定相應受體才能激發多條信號通路,而JAK2是EPO下游中唯一且必須激活的因子。JAK2的磷酸化受到EPO/EPOR的影響,當受體結合后,JAK2發生自身磷酸化并且使EPOR的酪氨酸殘基磷酸化,SH2區域的不定數目蛋白發生磷酸化現象,聚集至酪氨酸殘疾上。EPOR以主動或被動的形式而被活化。激活磷酸化的JAK2需要三種以上的通路。EPO信號轉導是以多個通路彼此交叉,而絕非只靠唯一的信號級聯,是一個非常復雜而精細的傳導體系。

2 EPO的臨床應用

EPO在臨床上有著廣泛的應用,并且以腎臟和癌癥腫瘤的貧血性治療為首。對于癌性貧血患者血清中EPO水平的檢測,貧血病人EPO濃度檢測,腫瘤病患血清EPO檢測,白血病患者血清中EPO的水平檢測等均具有臨床意義。

2.1 在腎臟疾病中的應用

長期的慢性腎病會導致機體內EPO的含量下降,導致貧血現象的產生,透析患者尤為嚴重。腎臟分泌EPO絕對或相對不足造成未能有效的刺激骨髓造血而導致的慢性腎衰竭疾病。因此,EPO是治療腎性貧血等疾病的重要手段之一。許多研究也證明,腎移植后貧血與血清中EPO的水平發生變化有關。腎移植手術后患者的內源性促紅細胞生成素分別在術后第四天和術后第二十八天出現高峰值。

2.2 EPO在癌癥患者中的應用

EPO不僅在造血系統中施展關鍵的調節作用,在非造血系統中也有著深遠的意義。在腫瘤的侵襲和腫瘤形成的過程中,缺氧作為腫瘤的一大特征,缺氧誘導因子可以促使EPO的釋放。利用EPO對化療期間的癌癥患者進行治療,血紅蛋白有明顯變化,呈現上升趨勢,認為此變化來源于EPO的治療,并且效果穩定具有耐受性質的特點。在EPO的參與作用下,腫瘤細胞分泌的血管內皮生長因子數量有很明顯的增加。

2.3 EPO對心血管系統的作用

據研究表明EPOEPO在心肌供血上進行調節,能夠有效的阻斷細胞凋亡,在最大程度上降低因氧化性缺血而帶來的心肌受損,避免心肌血液供應不足而造成的再灌注損傷,并為臨床心臟疾病的治療開辟了新的思路和方向。

2.4 EPO的其他作用

EPO對神經元起到增生作用；對神經發育系統也有影響,EPO會對從胚胎時期開始的神經體統產生影響,并且伴隨著發育而發生功能性的變化；EPO也有保護紅細胞膜的作用；并且對女性生殖系統有一定的影響［4］。EPO除了上述作用外,還對其他器官起著保護作用,如骨骼、視網膜等。

3 EPO的展望

綜上所述,EPO可介導多條信號轉導通路,EPO/EPOR信號轉導機制中,使得各信號分子之間交聯形成龐大而又復雜的信號通路,從而起到聯合作用的效果。其信號轉導機制又非常復雜,有深入研究的價值。而EPO作為糖蛋白,從最原始的內分泌激素擴展成為多功能激素,并且通過眾多實驗研究表明,EPO在許多系統疾病中均有作用靶點,使得EPO在臨床上發揮實際應用價值。EPO的眾多生理功能以及在不同受體細胞中強大的抗凋亡作用,使其必將在更多領域里發揮更大的作用。

［1］Jellanann w（ed）.Erythropoietin：Molecular Biology and Clinical Use，FP Graham Publishg CO［J］.Johnson City （2003）.

［2］孫忠玲，缺氧誘導因子-1 α及促紅細胞生成素在腦缺血耐受大鼠中的表達［D］.青島大學，2007.

［3］戴毅，紅細胞生成素研究新進展［J］，國外醫學臨床生物化學與檢驗學分冊.2002，23（3）：144-146.

［4］樊華，翟明.紅細胞生成素受體和信號傳遞［J］.日本醫學介紹，2000，21（3）：137-138.

Q2

A

1674-2060（2016）03-0230-01