血清游離睪酮在多囊卵巢綜合征患者中診斷高雄激素血癥的價值

高婧，周莉，陳慧，陳晨

(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院婦產科，上?！?00025)

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血清游離睪酮在多囊卵巢綜合征患者中診斷高雄激素血癥的價值

高婧，周莉，陳慧，陳晨*

(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院婦產科，上海200025)

【摘要】目的探討多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者雄激素指標總睪酮(total testosterone，TT)和游離睪酮(free testosterone，FT)診斷PCOS患者高雄激素血癥的敏感性和準確性，并分析雄激素指標與胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)的相關性。方法納入符合鹿特丹標準、未經治療的PCOS患者365例，測定身高、體重、基礎生殖內分泌激素、FT，空腹血糖(FPG)和空腹胰島素(FINS)。比較TT和FT的相關性和差異性，并對比TT和FT與IR的相關性。結果FT與TT存在線性相關，(r=0.660，r2=0.448，P<0.001)；TT和FT的診斷率分別是14.61%和22.75%，且差異具有統計學意義(P<0.05)；與TT相比，FT和體重指數(BMI)、IR的相關性更大。結論FT在PCOS診斷高雄激素血癥上有較高的檢出率，減少漏診率，而且更能反映PCOS患者IR的水平，指導臨床治療。

【關鍵詞】多囊卵巢綜合征；高雄激素血癥；總睪酮；游離睪酮；胰島素抵抗

(JReprodMed2016，25(3)：205-208)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期及育齡期女性最常見的婦科內分泌疾病之一，在我國不孕群體中PCOS患病率為30%～40%[1]。在臨床上以雄激素過高的臨床或生化表現、持續無排卵、卵巢多囊改變為特征，常伴有胰島素抵抗(IR)和肥胖[2-3]。高雄激素血癥是PCOS最重要的特征之一，也是PCOS重要的診斷依據，70%～80%的PCOS患者有高雄激素血癥[4]。因此，對PCOS患者血清雄激素的準確評估就顯得十分重要。本文通過研究PCOS患者雄激素指標中總睪酮(total testosterone，TT)和游離睪酮(free testosterone，FT)的關系，分析兩者的相關性及差異性，以及和體重指數(BMI)、胰島素抵抗(IR)關聯比較，進而體現FT指標在臨床診斷和治療多囊卵巢綜合征的價值。

資料與方法

一、研究對象

納入2012年5月至2015年6月在本院婦產科初次就診并診斷為PCOS患者365例?；颊吣挲g16～38歲，平均年齡(26.07±4.71)歲。PCOS診斷標準符合2003年歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)和美國生殖醫學學會(ASRM)在荷蘭鹿特丹會議上推薦的PCOS診斷標準[5]，具備以下3條中的2條，就可診斷為PCOS，即：(1)無排卵和(或)稀發排卵；(2)高雄激素的臨床表現(如多毛、痤瘡)和(或)生化依據；(3)超聲表現為多囊卵巢(一側或兩側卵巢有直徑2～9 mm的小卵泡>12個，和(或)卵巢體積>10 mL)，并排除高泌乳素血癥及產生高雄激素血癥的其他內分泌疾病，如庫興氏綜合征、先天性腎上腺皮質增生癥、卵巢或腎上腺腫瘤等。且最近3個月未用過激素類藥物。

二、資料收集

1.人體測量：初診時由同一記錄者詢問病史，并記錄身高、體重并計算BMI。

2.超聲診斷：所有受試者均接受陰道B超或直腸B超檢查，其中月經規則者于卵泡早期進行超聲檢查，而月經稀發或閉經者隨時或者黃體酮撤退性出血后5～7 d進行檢查，超聲檢查內容為子宮、卵巢大小及雙側卵巢卵泡數目。

3.生殖內分泌測定：月經規則者于卵泡早期(月經周期3～5 d)清晨8點左右空腹抽肘靜脈血5 ml檢查，月經稀發或閉經者隨時抽血檢查。測定LH(U/L)、FSH(U/L)、泌乳素(PRL，nmol/L)、E2(nmol/L)，孕激素(P，pmol/L)、TT(nmol/L)、FT(pmol/L)。血清LH、FSH、PRL、E2、TT測定采用自動化免疫發光法(Axsym全自動微粒子酶免疫化學發光系統，Abbott，美國)，FT采用放射免疫法測定(Access化學發光分析系統，Beckman，美國)。PCOS患者測定空腹血糖(FPG)及空腹血胰島素(FINS)，使用葡萄糖激酶法經自動生化儀(ADVIA-1650 Chemistry System，Erlangen，德國)檢測FPG。所有入選對象均簽定知情同意書。

三、統計學方法

結果

一、FT與TT水平及兩者相關分析

365例PCOS患者血清FT值為(8.81±2.88)pmol/L，血清TT值為(1.49±1.01)nmol/L，以FT為橫軸，TT為縱軸做散點圖及直線。FT和TT存在直線相關關系，相關系數r=0.660，決定系數r2=0.448，P<0.001，直線回歸方程為TT=1.419+1.917FT(圖1)。

圖1　FT與TT的相關關系

二、雄激素指標與高雄激素的診斷及差異性分析

雄激素指標TT、FT的PCOS患者高雄激素血癥的檢出率分別為14.61%，22.75%，FT的檢出率高于TT(表1)。

表1　TT、FT診斷PCOS患者高雄激素

以FT、TT作為睪酮生物活性的檢測指標，按照診斷資料四格表進行分析，評價FT和TT診斷PCOS患者高雄激素血癥的差異性，結果顯示FT和TT之間存在差異性，且差異有統計學意義(P<0.05)(表2)。

表2　TT、FT診斷高雄激素血癥的差異比較

注：*高雄激素血癥

三、FT和TT與BMI、胰島素抵抗相關系分析

采用穩態模型指數(homeostasis model assessment score for insulin resistance，HOMA-IR)評估胰島素抵抗程度，HOMA-IR的計算方法為空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)/22.5。365例PCOS患者BMI值為22.77±4.13 kg/m2，HOMA-IR值為2.50±1.75，控制年齡，分別行FT、TT和BMI、HOMA-IR的偏相關分析。得到TT、FT與BMI的相關系數分別為0.152和0.276，且雙側檢驗P值均小于0.05。此外，TT和HOMA-IR的相關系數rTT=0.213，雙側檢驗PTT=0.002；而FT和HOMA-IR的相關系數rFT=0.354，雙側檢驗PFT=0.001。因rFT=0.354>rTT=0.213，所以HOMA-IR與FT的相關性大于TT，即FT更能反映IR的水平(表3)。

表3　FT和TT與胰島素抵抗相關系分析

討論

PCOS是生育期婦女常見的內分泌紊亂疾病，各國報道的育齡女性患病率在5%～10%之間，我國為5.6%，是引起高雄激素血癥和無排卵性不孕的首要原因[6]。有研究發現，高雄激素血癥可能與PCOS的遠期糖脂代謝障礙、心血管疾病等并發癥危險性高度相關[7]，睪酮是血液中最重要的雄激素，臨床上通常以測定血清TT來診斷高雄激素血癥。血液中睪酮有三種存在形式：60%～65%與性激素結合球蛋白 (SHBG)緊密結合；35%～40%與白蛋白疏松結合；1%～2%為FT。因為與SHBG緊密結合的睪酮不能穿透細胞膜與雄激素受體結合，調節雄激素目標基因的表達，所以這部分睪酮并不具有生物學活性，而FT則被認為是最具有生物效應的睪酮[8]。

本研究結果顯示，FT和TT存在顯著的線性相關關系(r=0.669，P<0.001)，即血清中TT隨著FT的增加也增加，與李婷婷等[9]的研究結果一致。雖然TT不能準確反映血清中具有生物學效應的睪酮水平，但是其可以反映FT的變化趨勢，臨床上可以通過比較同一PCOS患者TT水平的波動間接反映FT水平的波動情況，可以作為判斷藥物對個體雄激素的敏感性，評估治療進展的指標之一。但不建議對疑似PCOS的患者通過TT水平診斷高雄激素血癥。本研究的365例PCOS患者中，血清TT異常者14.61%(52/365)，血清FT異常者22.75%(81/365)，FT診斷高雄激素血癥的檢出率高于TT的診斷率，提示若用TT診斷高雄激素血癥則會有一部分高雄激素血癥的患者漏診。而TT、FT診斷高雄激素血癥的差異比較結果也提示：FT和TT在診斷PCOS患者高雄激素血癥上差異具有統計學意義(P<0.05)。與薛淑娟等[10]的研究結果相一致，但林秀峰等[11]提出了游離睪酮指數(free androgen index，FAI，計算公式為總睪酮×100)/SHBG，比TT和FT更加優越，本文沒有進一步驗證，因為需測量的SHBG費用過高，且FAI本就用于估計游離睪酮水平。我們認為在情況允許下，測量FT值更加直接、準確，但也需要后續重復性實驗及更大樣本量驗證。

由于PCOS疾病的復雜性和個體差異性，越來越多的專家學者將PCOS分為不同亞型進行更加詳細的分析或者治療[12-13]。林金芳等[14]也探討了PCOS的分型，認為肥胖分型不僅能反映PCOS的基本特征和病情的嚴重程度，而且對代謝綜合征的風險評估有重大意義，可見BMI在PCOS患者中影響較大。從本結果可以發現TT和FT均和BMI成正相關(rTT=0.152，rFT=0.276)，可能因為脂肪組織能轉化出更多的雄激素，而FT與BMI的相關性更高，即FT更能反映出肥胖患者的高雄激素血癥，進而及時行降雄激素干預，提高不孕癥患者的妊娠率及活產率。PCOS患者常有IR及代償性高胰島素血癥，高胰島素血癥對高雄激素血癥的產生有著重要的促進作用[4]，可能作用機制為：(1)胰島素對卵巢的直接刺激，導致雄激素產生過多；(2)抑制肝臟SHBG的生成，從而使一部分睪酮得以釋放，FT增高；(3)腎上腺雄激素生成增加；(4)刺激垂體分泌更多的LH，進而作用于卵巢使雄激素生成過多[15]。本文用HOMA-IR反應IR，在校正年齡的影響后，發現TT和FT和HOMA-IR均存在一定的相關性(rTT=0.213，rFT=0.354)，但是rFT>rTT，說明FT比TT更能反應IR的水平。

綜上所述，在診斷PCOS患者高雄激素血癥生化指標中，我們建議采用檢測患者血清FT的水平來替代臨床常規使用的TT，因為FT不僅更準確的反映睪酮的生物學水平，在診斷上有較高的檢出率，而且更能反映PCOS患者胰島素抵抗的水平，減低漏診率，指導臨床治療，適合在臨床上推廣。

【參考文獻】

[1]陳子江. 多囊卵巢綜合征相關病因及臨床研究[J]. 生殖醫學雜志，2007，8：232-235.

[2]Norman RJ，Dewailly D，Legro RS，et al. Polycystic ovary

syndrome [J]. Lancet，2007，370：658-697.

[3]何柏松. 多囊卵巢綜合征[J]. 生殖醫學雜志，2004，12：334-337.

[4]Nisenblat V，Norman RJ. Androgens and polycystic ovary syndrome [J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2009，16：224-231.

[5]Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) [J]. Hum Reprod，2004，19：41-47.

[6]喬杰，李蓉，李莉，等. 多囊卵巢綜合征流行病學研究[J]. 中國實用婦科與產科雜志，2013，29：849-852.

[7]El-Kannishy G，Kamal S，Mousa A，et al. Endothelial function in young women with polycystic ovary syndrome(PCOS)：implications of body mass index (BMI) and insulin resistance[J].Obes Res Clin Pract，2009，4：e1-e82

[8]Yeap BB，Wilce JA，Leedman PJ. The androgen receptor mRNA[J]. Bioessays，2004，26：672-682.

[9]李婷婷，許良智，劉穎，等. 成都市女性血清游離睪酮與總睪酮相關分析[J]. 生物醫學工程學雜志，2013，30：355-358.

[10]薛淑娟，周力學，賈彩霞，等. 多囊卵巢綜合征患者性激素和代謝水平的測定[J]. 海南醫學，2008，19：78-79.

[11]林秀峰，吳日然，杜靜，等. 游離睪酮指數對診斷多囊卵巢綜合征高雄激素血癥不孕患者的價值[J]. 中山大學學報(醫學科學版)，2010，31：391-396.

[12]張少娣，張合龍，李萌，等. 不同亞型多囊卵巢綜合征患者的臨床及生化特征比較[J]. 生殖醫學雜志，2014，23：100-104.

[13]俞瑾. 多囊卵巢綜合征診斷和分類探討[J]. 生殖醫學雜志，2006，15：261-263.

[14]林金芳，李昕，朱銘偉.多囊卵巢綜合征的分型探討[J].中華婦產科學雜志，2006，41：684-688.

[15]黃荷鳳，酈美根.多囊卵巢綜合征和高雄激素血癥[J].中國實用婦科和產科雜志，2002，18：647-650.

[編輯：谷炤]

本刊有關來稿注意事項與要求

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本刊編輯部

Diagnosis value of serum free testosterone for hyperandrogenism in patients with polycystic ovary syndrome

GAOJing，ZHOULi，CHENHui，CHENChen*

DepartmentofObstetricsandGynecology，RuiJinHospital，ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200025

【Abstract】

Objective： To explore the diagnosis sensitivity and accuracy of total testosterone (TT) and free testosterone (FT) for hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome (PCOS) patients，and analyze the correlation between androgen index and insulin resistance (IR).

Methods： A total of 365 patients with PCOS diagnosed by Rotterdam consensus. The patients’ height，weight，basal sexual hormones and free testosterone (FT)，fasting glucose (FPG) and fasting insulin (FINS) were collected. The correlation and diversity between TT and FT were analyzed，as well as the correlation between TT& FT and BMI& IR.

Results： Serum FT had a linear correlation with serum TT (r=0.660，r2=0.448，P<0.001). The diagnosis rate of TT and FT was 14.61% and 22.75% respectively. FT was significantly more sensitive than TT for diagnosis of hyperandrogenemia (P<0.05). The FT was significantly correlated with BMI & insulin resistance compared with TT.

Conclusions： FT is more sensitive for diagnosis of hyperandrogenism in PCOS patients，and it is an ideal biochemical indicator for predicting insulin resistance as well.

Key words：Polycystic ovary syndrome；Hyperandrogenism；Total testosterone；Free testosterone；Insulin resistance

【作者簡介】高婧，女，江蘇宿遷人，碩士研究生，婦科內分泌專業.(*通訊作者，Email：cc10736@rjh.com.cn)

【基金項目】上海浦江人才計劃(11PJ1406600)

【收稿日期】2015-10-15；【修回日期】2015-11-09

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.3.002