完善制藥生產環境自動控制系統的探索與實踐

蔡永輝

【摘 要】在GMP（2010版）實施指南中，它對制藥生產環境提出了要求，從而避免了制藥生產的環境風險，及其帶來重大的經濟損失和社會損失。本文首先概述了環境自動控制系統的系統架構與主要子系統；接下來分析了系統控制機理，并對系統裝置做了說明；最后提出了適合于制藥生產的環境控制系統，論述了此系統的性能與特點，并做了展望。為系統下一步的實踐工作打下了一定基礎。

【關鍵詞】制藥生產環境；環境自控系統；用戶需求文件

【Abstract】In the GMP（2010 version） implementation guide， it puts forward requirements for pharmaceutical production environment， so as to avoid the risk of pharmaceutical production environment， and brings great economic loss and social loss. This paper first outlines the system architecture environment automatic control system and main subsystem； then analyses the system control mechanism， and the system device are described； finally put forward the suitable for pharmaceutical production of an environmental control system， discusses the performance and characteristics of this system， and makes a prospect. To lay a certain foundation for the next step of the practice system.

【Key words】Pharmaceutical production； Environment control system； User requirements document

0 前言

2010版GMP實施指南發布后，采納國際先進GMP標準和管理理念，以提升中國GMP實施水平，并與國際GMP接軌的巨大決心。本人長期從事自動控制行業的工作，深知制藥企業在實施高端GMP管理過程中遇到的各種情況。為使本制藥企業全面、準確地理解2010版GMP的變化與要求，對環境控制系統做了深入研究，同時結合本人的實踐經驗，提出了環境系統應對2010版的實施策略，旨在為自控專業同行的制藥企業實施工作提供有益借鑒。

1 緒論

1.1 選題背景及意義

2010版GMP修訂全面參考了世界衛生組織WHO和歐盟GMP的有關要求，修改的主要內容包括GMP基本要求，無菌藥品、原料藥、生物藥品、血液制品（新增）、中藥制劑五個附錄，其中，本次修訂的重點是GMP基本要求和無菌藥品附錄，規范對軟件管理的完善提出較高要求，無菌藥品附錄也對無菌藥品生產的設備設施改造提出了高要求和高標準，因此，2010版GMP的實施必將對我國藥品生產企業（包括無菌藥品生產企業）的運行和管理產生很大影響。

2010版GMP修訂體現了中國藥品主管機構對于采納國際先進GMP規范和管理理念以提升中國GMP實施水平，并與國際GMP接軌的很大決心。本人從事無菌藥品生產企業的自動控制系統管理工作，深知無菌藥品生產企業在實施高端GMP管理過程中遇到的各種難點，為使中國無菌藥品生產企業全面地，準確地理解2010版GMP的變化與要求，采取合理措施應對變化。本文對2010版GMP的無菌藥品附錄（附錄1）相當于1998版GMP附錄無菌藥品部分的變化情況進行了研究，同時結合本人的自控系統實踐經驗，分析2010版實施對無菌藥品生產企業所產生的重大影響，提出制藥企業應對2010版GMP的實施戰略，意在為國內無菌藥品生產企業進行2010版GMP認證準備工作提供有益借鑒。

1.2 論文的研究思路

本文主要包括五個章節。第一章是緒論，介紹本論文的選題背景與意義，概述論文的研究路徑；第二章介紹了國內外GMP的實施狀況，以此描述中國目前GMP的實施現狀與水平，并以此導入第三章內容，環境控制系統應對2010版GMP的策略，第四章則進入研究主體，通過介紹上海公司的GMP認證實踐，以范例說明我國無菌藥品生產企業應對2010版GMP實施并印證實施策略的有效性。最后結語在總結本文的研究內容的基礎上得出研究結論，并對2010版GMP的實施前景進行展望。

1.3 關于研究范圍和重要名詞的說明

中國無菌藥品生產企業實施GMP管理，應同時參考GMP的基本要求和無菌藥品附錄兩個部分，但考慮到本次對于GMP基本要求部分的修訂主要體現為，對所有藥品生產過程中軟件管理的完善提高。因此為使研究重點突出，內容深入，本文只將直接體現無菌藥品生產特殊性要求的無菌藥品附錄作為重點研究對象，通過具體實施案例，說明2010版GMP修訂對于無菌藥品生產企業的主要影響。

為了論文表述的嚴謹性，現對本文中有關名詞指代的具體對象進行說明：

（1）2010版GMP：指2011年1月17日國家食品藥品監督管理局發布，2011年3月1日起實施的《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》；

（2）2010版GMP無菌藥品附錄：指2011年3月1日起實施的《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》的《附錄1：無菌藥品》；

（3）歐盟GMP（EU GMP）：指2008年2月14日由歐盟委員會發布，2008年7月1日正式生效的歐盟GMP。

2 國內外GMP實施中環境控制系統情況概述

2.1 GMP的概念

GMP，英文全稱為Good Manufacturing Practice，是國際上對“藥品生產質量管理規范”的通用稱謂。GMP是目前世界各國普遍采用的藥品生產管理方式，它對企業生產藥品所需要的原材料、廠房、設備、衛生、人員培訓和質量管理等都提出了明確要求。實施藥品GMP，實現對藥品生產整個過程的監督管理，是減少藥品生產過程中污染和交叉污染的最重要保障，是確保所生產藥品安全有效、質量穩定可控的重要措施。

2.2 規范實施概況

2.2.1 歐盟（EU）GMP

歐洲聯盟（簡稱歐盟）是歐洲國家的聯合體，由于行政管理體制的特殊性，歐盟的GMP管理與美國的不同，集中與分權是歐盟實施藥品GMP的基本特點。所謂集中，是指令、方針，包括注冊要求及藥品GMP由歐盟委員會確定：分權。即現場檢查工作由歐洲各國的藥品管理部門負責實施。

2.2.2 世界衛生組織（WHO）GMP

WHO GMP的現行文本，由基本要求、起始物料的GMP、特殊藥品的GMP、GMP現場檢查、藥品的危害和風險分析，和取樣等六大部分組成，內容和標準基本等同于EU GMP。WHO以歐美藥品上市許可批準前的檢查指南為藍本，制訂了一系列檢查指南，推薦給成員國，供確立本國的藥品注冊、監督法規采用。

2.3 GMP實施中環境控制系統概況

2.3.1 我國GMP的推行過程

包括20世紀80-90年代，初步探索階段，自愿認證階段，21世紀00-10年代，強制認證階段，2010版GMP對我國制藥企業提升生產質量管理水平提出了挑戰，同時也將為我國制藥企業更好地參與國際市場競爭打下了實施基礎。

2.3.2 GMP實施中環境控制系統概況

盡管在2010版GMP修訂過程中結合中國國情采取了一定的變通辦法，但由于整體標準的提高，新版GMP的執行仍將增加企業的技術改造投入和營運成本。

1）涉及潔凈區空調系統，包括以下內容

2010版GMP將潔凈區的懸浮粒子和微生物監測要求由“靜態”改為“動態”和“靜態”，而接受標準不降低（微生物監測標準提高），同時要求空調控制系統配備相應的報警系統，在十分重要的相鄰級別區之間安裝壓差表，且壓差數據應定期記錄并歸檔，意味著必須提高現有空調系統的運行能力以滿足新的標準要求。

空氣凈化系統是無菌藥品生產運行的基礎，空調系統的設計、安裝、運行及調試是一整套極其專業和復雜的工程。從對于潔凈度劃分標準的具體比較可以看出，2010版GMP對現有空調系統的改造的最大壓力將來自于A級區及B級區的改造。A級區即單向層流100級，要求其在工作區域內的風速為0.36-0.54m/s，且動態監測結果符合要求；

2）潔凈區維護及監測

2010版GMP提高了潔凈度級別劃分標準，對潔凈區環境的日常維護及污染監測要求也相應提高，隨之產生的就是建設、運行維護成本和監測成本的提高。例如，2010版GMP無菌附錄第38條規定“無菌藥品生產的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統，應當進行必要的測試以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求”。這對于不連續生產的車間來說，要么增加空調系統運行和維護成本以持續保持潔凈區環境，要么增加驗證成本以證明再次生產時潔凈區環境符合要求。再比如環境監測，2010版GMP要求對潔凈區的懸浮粒子和微生物污染情況均進行動態監測，這意味著環境監測的工作量將大幅增加，必須增加監測設備（如先進的懸浮粒子在線監測設備或單獨的塵埃粒子取樣器）和監測人員，以適應取樣量及取樣頻次的大幅增加。除設備的一次性購入成本外，設備的維護維修、定期校驗、人員的工資、福利、培訓等都將大幅增加企業在環境監測方面的成本投入。

3）因此，需要對潔凈區環境進行控制與監測，包括

（1）實施相關的環境控制自動化系統。有送風、回風總管的溫度濕度控制，變頻器頻率及送風風量控制，回風總管的壓力監測，主要潔凈區房間的壓差控制、濾網壓差監測，送、回、排風機控制，運行模式控制、冬夏季模式控制等。

（2）實施相關的環境監測自動化系統，有懸浮粒子在線監測、浮游菌在線培養、風速監測、潔凈區房間溫度濕度監測、潔凈區房間壓差監測等。

3 環境控制系統應對2010版GMP的策略

3.1 環境控制系統的架構

環境控制系統架構分為四層：一層，是現場儀表閥門，二層，是控制層，三層，是車間管理層，四層，是廠級管理層。

3.2 環境控制系統的主要組成

3.2.1 無菌藥品生產企業應對2010版GMP的策略分析

1）理性對待設備設施改造

無菌藥品生產是2010版GMP修訂實施影響最大的行業，由于潔凈度級別劃分標準的提高及生產和質量控制管理的完善，絕大多數企業將面臨新一輪的設備設施改造。

企業在設備設施改造的問題上，切不可盲目實施。應在做好對法規要求的充分理解和確認、設備調研、產品市場空間和競爭對手分析等前期準備的基礎上，結合本企業的發展戰略和運營現狀，制定周密的改造計劃并逐步實施。

2）用產品缺陷率的降低彌補管理成本的提高

3）以持續改進實現生產效率的提高

4）加強質量保證系統建設及注重人員素質的提高

3.2.2 環境控制系統的主要組成

環境自動控制系統的范圍包括如下部分：潔凈區空調自控系統、空調風機低壓部分、公用工程等子系統。

潔凈區空調自控系統，以空調新風系統為例，室外新風通過新風閥，初效過濾器，被過濾雜質后的空氣與冷熱水盤管熱交換，然后通過風機、中效過濾器、風管、房間高效過濾器送到潔凈區房間中，實現空氣質量及溫濕度、壓差調節。

可在中央控制室實現下列基本功能：（1）控制變頻器、風閥，調節送風量；（2）過濾網堵塞，可顯示報警；（3）手動或自動調節送風溫度濕度；（4）夏季/冬季模式控制；（5）監視風機運行信號；（6）送風溫度顯示；（7）風機啟停。

1）回風溫濕度控制

由回風管道內的溫度傳感器實測出回風溫度，通常情況下，傳感器與變送器組合成一體，將實測溫度信號轉換成滿足接口電路要求的模擬量信號，輸入控制器，與回風溫度設定值比較，得到偏差，經過控制器運算后，控制器輸出相應的電壓控制信號，用來控制表冷器（或加熱器）上的電動調節閥的閥門開度，調節冷水（或熱水）流量，使回風溫度保持在設定范圍內；

由回風管道內的濕度傳感器實測出回風濕度，輸入控制器，與回風濕度設定值比較，得到偏差，經過控制器運算后，控制器輸出相應的電壓控制信號，用來控制加濕單元上的電動調節閥的閥門開度，調節蒸汽流量，使回風濕度保持在設定范圍內；

焓值控制。焓表征能量，即空氣中所含的熱量，空氣的焓值是溫度和相對濕度的函數。通過新風管道中的溫度、濕度傳感器，和回風管道中的溫度、濕度傳感器，檢測出新風和回風的溫度和相對濕度，送入控制器，計算出新風和回風的焓。按照新風與回風焓值的比例，控制器輸出相應的電壓信號，去控制新風風門與回風風門的開度，調節混風比。例如，加大新風在混合風的比例，充分利用新風冷量，以節約能源。

2）房間壓差控制

由潔凈區房間壓差傳感器，實測出房間壓差，輸入控制器，與房間壓差設定值比較，得到偏差，經過控制器運算后，控制器輸出相應的電壓控制信號，用來控制變風量閥門開度，調節回風量，使房間壓差保持在設定范圍內。

3）粒子監測系統

對包括A級灌封環境與B級房間的塵埃粒子在線檢測和浮游菌在線采集，通過其在線檢測裝置（傳感器）、控制器和服務器，以及整套系統的其他附件，對潔凈區環境進行監測，報警和記錄等。

4）啟停時間控制

從節能目的出發，編制軟件，控制風機啟/停時間；同時累計機組工作時間，為定時維修提供依據。例如，正常日常啟/停程序。

5）連鎖控制

自動實現必要的連鎖保護功能。采用壓差開關檢測風機啟停狀態，風機啟動后，如果風機前后壓差達到設定值，發出正常運行信號，自動啟動系統控制程序投入運行。如果檢測壓差過低，發出故障信號，并自動連鎖停機。由于各電動調節閥和電動風門都與風機連鎖，一旦風機停止運行，冷水閥（熱水閥）、蒸汽閥自動關閉，新風風門全關。

6）過濾器堵塞報警

用壓差開關檢測過濾器兩側的壓差，當壓差超過設定值時，報警指示燈亮。

7）機組用電量，各生產/公用單元用電量累計

為能源計量提供依據。

8）工作狀態顯示與打印

可采用文字或圖形顯示并打印數據：風機啟/停狀態，故障報警，過濾器堵塞報警，新風、回風、送風的溫度、濕度與設定值，流程圖實時畫面、閥位值顯示，參數變化趨勢曲線等。

9）配合消防系統的工作

若發生火災時，立即停止通風，自動啟動排煙風機排煙。

3.3 環境控制系統的主要特點

1）強調了執行GMP的基礎是誠實守信；符合規范的電子記錄，可追溯性，數據安全性；

2）強調了指導性、可操作性和可檢查性；

3）重點細化了軟件要求；

4）突出了文件管理的重要性；

5）在吸納了國際GMP先進標準的前提下同時兼顧國情。

4 環境控制系統實施2010版GMP的實例研究

新版GMP生效后，受影響最大的當屬無菌藥品生產企業。無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥。新版GMP頒布后，受到影響最大，改造項目最多的當屬無菌藥品生產企業，因此本文以無菌藥品為例，通過研究上海公司項目實施，無菌藥品生產企業按照標準規范實施，方能達到2010版要求。

4.1 公司簡介

上海公司成立于2009年，主要研發和生產單克隆抗體等無菌制劑生物藥品。上海公司作為制藥企業，致力于人類生存條件的改善和生命質量的提高，同時為企業贏得利潤，為員工和投資人提供機會，為社會繁榮與發展做貢獻。

4.2 上海公司實施GMP認證的過程

針對我國無菌GMP的項目實施計劃，前后經歷了初步設計，總體設計，施工設計及其深化設計等階段，經歷了施工、調試、驗證、試運行、商業化生產等過程，公司制定了有針對性的項目管理計劃，主要內容包括（表1）：

4.3 項目建設帶來的成本影響及收益分析

上海公司在進行了項目的建設后，初期投入費用見表2：

從表2可以看出，在項目商業化生產后，企業生產能力將大幅度增加。

4.4 上海公司實施中國GMP認證的經驗總結

GMP認證是一項系統性工程，需要企業中各個部門的積極參與。上海公司在把握企業長期發展戰略的基礎上，結合企業現狀對中國GMP進行了全面而深入的研究，找準企業的特點并制定了周密、合理的項目管理計劃。上海公司的項目經驗，為我國無菌藥品生產企業正確應對2010版GMP實施提供了以下借鑒：

1）深刻理解GMP內涵是準確解讀GMP條款的有效手段

2）全面研究的基礎上重點把握是確保認證成功的基本前提

3）立足現狀的同時著眼于長遠是實施硬件改造的基本原則

立足現狀是制定項目方案（包括環境控制系統）的基本要求。如果能同時結合長遠發展需要，則能夠有效提高項目方案的收益。

4）依靠內部技術攻關是突破各種瓶頸的根本出路

5）建立并維護有效的管理體系是確保GMP良好執行的關鍵

6）建立環境控制系統是確保GMP良好執行的保障措施

通過環境控制系統的有效運行，切實保障了合格的、高效的無菌藥品生產環境。

5 結語

本文介紹了國內外藥品GMP的實施歷史與現狀，闡述了我國2010版GMP修訂的背景及必要性，通過對2010版GMP的無菌藥品附錄的研究，其影響主要體現在四個方面：第一，將導致大規模的設備設施改造；第二，企業日常運行成本提高；第三，能夠滿足無菌藥品生產企業進行國際認證的基本需要；第四，有利于我國加入PIC/S等國際組織，促進藥品出口。

通過本文的研究，已經表明定期修訂GMP是不斷改進和完善監管方式及方法的客觀需要，是保證人民用藥安全的重要手段。作為受2010版GMP修訂影響最大的無菌藥品生產企業，應理性看待當前的GMP修訂及即將進行的驗證工作，在立足于企業現狀和把握企業長期發展戰略的基礎上，制定合理有效的環境控制系統、認證計劃并有效執行，企業必將順利通過認證并實現長遠發展。

致謝

在本論文研究及編寫過程中，承蒙上海公司的悉心指導及大力幫助（原始數據、經驗交流），在此表示誠摯的感謝。

【參考文獻】

[1]何國強.歐盟GMP/GDP法規匯編[M].化學工業出版社，2014.10.

[2]何國強.制藥工藝驗證實施手冊[M].化學工業出版社，2012.11.

[責任編輯：王楠]