全球新藥研發探索新的最佳組合

蔡曉鵬

對于全球所有的創新藥企而言，保持自身研發的穩健產出曾經是很長時間內的通關秘訣，但是隨著研發革命性的新藥越來越難，新的研發方向層出不窮，研發成本越來越高，也使得他們開始思考維持研發線的分布均勻，需要更多研發產業鏈上的合作方式。好消息是，他們資金鏈充裕。

吉利德是一個很好的例子。從2005年的190億美元市值飆升到現在的1070億美元市值，得益于它的抗病菌研發線和產品線的穩健增長。吉利德的HIV部門除了在市場上取得極為明顯的領先地位外，其研發線不斷通過雞尾酒式復方療法保持一種穩定的更新節奏。從2001年的第一個HIV/AIDS藥Viread起，持續的貢獻了Emtriva（2003），Truvada（2004），Atripla（2006），Complera（2011），Stribild（2012），Vitekta（2014），Tybost（2014），Genvoya（2015），Odefsey（2016），Descovy（2016）。因此HIV/AIDS研發部是吉利德科學公司安身立命的基石。

另一方面，從2011年底收購在研丙肝新藥開始，幾年的時間里，吉利德市值跳躍式增長了數倍，最高的時候甚至達到1500億美元。成也蕭何，敗也蕭何。從2013年第一個HCV藥Sovaldi， 到Harvoni（2014）， 再到Epclusa（2016），盡管新藥在密集地更新換代，但由于這些HCV藥的極高治愈率，市場的規模將不可持續。因此今年起吉利德的銷售已經明顯下降，盡管整體來說其研發線仍很強大，卻留下一個巨大的短期失檔。這也就是市場一味督促吉利德通過收購以彌補營收落差的原因。

吉利德的例子并不是一則始終高大上的范例，舉這個例子只不過是為了從多個面相來討論真正的創新型大藥廠們如何才能通過各種方式讓自己的研發線更加穩健。

第一技：大公司并購

為了應付專利懸崖和可預計的營收減少，10年間發生不少大公司并購案例。著名的例子包括輝瑞并購惠氏和默沙東并購先靈葆雅等。這種大規模合并的后果就是動輒上萬人的裁員和研發線的大規模整合，一些后來發現有希望的在研產品也可能在混亂中流出到小公司中。與其說是加強研發線，這種大規模并購本質來說更像是一種金融工程。這種合并的一個后遺癥是公司各部分更加臃腫、更加官僚化，一些研發進度反而變得拖沓。為了應付這種情況，就需要不斷地縮減內部架構資源，并把很多項目外包出去。這也就可以理解何以這十年CRO公司茁壯成長，從業人員翻番。

第二技：CRO崛起和虛擬公司

過去的十年里CRO從輝瑞和默沙東這樣的大公司中獲得源源不斷的訂單，因此也崛起了不少公司。比較有名的包括昆泰， PRA， PPD， 科文斯， Parexel，inVentive Health， Charles River Laboratories， Chiltern， 和INC Research等等。中國著名的CRO藥明康德也是適逢其時，成長非常迅速。

除了這些全功能的CRO公司，還有大量的提供某部分項目服務的提供商FSP公司也迅速成長著。整個市場預計到2017年超過320億美元。放眼今天，可以說，幾乎沒有一個藥能夠完全脫離CRO公司的參與。包括藥明康德在內的一些CRO發展到一定階段，也都躍躍欲試自己開發新藥，還有建立自己的風投部門，拓展版圖。

伴隨CRO行業崛起的另外一個現象就是出現一些虛擬公司。藥物研發行業是一個知識密集型的行業，同時也是一個高成本的行業，虛擬的研發公司恰恰提供另外一個方向的可能：幾乎沒有雇員，沒有實驗室，沒有臨床開發人員，沒有生產工廠，因為全部都可以外包出去。在這個虛擬商業模型背后需要的是特別有行業經驗的管理人員去協調一切并保證資金支持的連續性。圣地亞哥的Tioga Pharmaceuticals公司就是一個例子，這個公司只有兩個全職員工，有藥物處于Ⅲ期臨床試驗中，還獲得FDA的快速審評認定資格。另外一個例子就是Alkeus Pharmaceuticals，全公司沒有發薪水的員工，創建者Leonide Saad還經常去麻省理工蹭教室用來開會。這樣的小型初創公司也有成百上千，有成功的也有失敗的。

第三技：資產再配置

除了外包之外，大公司優化其研發開發線的另外一個手段就是資產再配置。方法包括剝離，出售，互換，或聯合合作部分在研產品。

剝離的例子有2013年艾伯維從雅培分離出來，艾伯維專注新藥研發，而老的雅培則保留醫療器械和大眾消費品等部門。此外，還包括艾爾建把仿制藥業務出售給最大仿制藥公司梯瓦，百時美施貴寶把糖尿病業務出售給阿斯利康， 葛蘭素史克把腫瘤業務賣給諾華，而諾華則把疫苗業務轉讓給葛蘭素史克。

而聯合的案例包括葛蘭素史克和輝瑞匯集旗下的艾滋病藥業務組建ViiV Healthcare公司。

第四技：傳統的收購和授權合作

大公司的專利懸崖加上內部的研發無法保持公司發展的速度，但因為有的是現金，所以這十年迅速發展了各種各樣的辦法來發展自己的編外研發線。拓展研發線的主流方法仍然是收購或者授權合作。大公司至少75%以上的藥物都是通過收購或合作獲得的。隨著大公司越來越依靠這種外來的研發產品，公司的商業開發部門和研發部門的聯系也變得越來越緊密。

很多重磅的項目幾乎都是靠收購或合作獲得的。例子包括吉利德收購Pharmaset獲得Sofosbuvir，百時美施貴寶收購Medarex獲得Nivolumab和Ipilimumab， 默沙東并購先靈葆雅后獲得的Pembrolizumab， 強生和Pharmacyclics合作獲得Ibrutinib一半權利，等等。一些生物科技公司發展到一定階段，展現出強勁的研發能力，也往往被整體吞并掉。例如羅氏收購基因泰克，阿斯利康收購Medimmune， 賽諾菲收購健贊， 武田制藥收購millennium等。這類收購發生后，往往仍然讓其獨立運營。

通過授權引入也是另外一大手段，這往往發生在臨床早期階段。一方面處于早期的在研藥，其風險還沒有完全排除，所以大公司喜歡通過合作授權的方式，給予較少的首付款；而對于小公司來說，急需大量資金進行下一步臨床開發，和大公司合作不僅獲得資金支持，也能獲得豐富的項目開發經驗，從而降低風險提高成功率。一個和大公司合作的產品，往往價值也會大增，因為這相當于被驗證過。

第五技：公司風投

為了拓展研發線，近些年來大藥企們還仿照風投公司，創建自己的風投部門或獨立實體。包括葛蘭素史克、禮來、諾華、輝瑞、默沙東、安進、新基等等都建立自己的風投基金。這些風投基金很大程度已經離開母公司的決策，獨立決策去投資非常早期的一些初創公司，而退出機制也和風投公司一模一樣。

因為有這些公司風投的存在，且相對獨立，研發就可以跳出窠臼，逃離一些固有思維，更激進地去擁抱最新最前衛的技術。這些還處于苗頭的新技術由于具有巨大潛力但又非常早期，大公司是不大可能用收購和合作來覆蓋到的。因此，這種公司風投的方式就能夠進一步拓展研發線，跟進時代最前沿的技術。

近些年不少收購案背后都活躍著這些風投公司。比如被吉利德收購的Nimbus就有葛蘭素史克和禮來風投的投資，強生2014年收購的Alios BioPharma背后就有諾華、葛蘭素史克、諾和諾德和羅氏的風投，這樣的例子非常多，大公司非常擅長利用它們手頭的現金和豐富的經驗。

第六技：公開創新模型

大公司用各種辦法和大學、研究所合作，今年來在投資行業倡導的公開創新模型屬于這一類。

這種模式把研發拓展到學院里，類似于NIH這樣的國立科研機構。例如輝瑞的療法創新中心在美國生物科技公司最熱門的地方包括波士頓、舊金山、圣地亞哥和紐約建立辦公室，把科學家和學院研究者直接放在一起共同研究。這個中心不僅和包括加州大學舊金山分校在內的超過23個院校合作，給予他們研究經費，更開放自己內部資源供這些學院研究者使用。

其他例子還包括禮來的藥物探索公開創新和阿斯利康的轉化醫學藥物探索公開創新。其他一線大公司如葛蘭素史克、優時比、安進、默沙東等等都有自己的公開創新項目。

所有的這些編外研發幾乎涵蓋從學院的初期探索一直到最有價值的后期產品。這些努力就是打造一個靈活、生生不息的新藥研發臨床管線。大型公司不斷地演變為最終產品開發商，通過伸向行業的各個角落吸取營養成分，也奠定這這些公司處于行業金字塔頂端的地位。