安瓿水浴滅菌器與濕熱滅菌方法的研究

趙坤成　韓孟媛

摘 要：從安瓿水浴滅菌器的原理、性能和濕熱滅菌方法原理、分類的角度出發，對設備與滅菌方法進行研究。

關鍵詞：安瓿水浴滅菌器、濕熱滅菌、溫度

安瓿水浴滅菌器目前廣泛應用于我國制藥行業，主要用于安瓿、口服液、西林瓶、小輸液瓶等藥品制劑的滅菌、檢漏和清洗等。

1 安瓿水浴滅菌器

1. 安瓿水浴滅菌器的工作原理

安瓿水浴滅菌器滅菌的原理為濕熱滅菌：在高溫情況下，使微生物的蛋白質及核酸變性。在滅菌時，產品置于滅菌器中，滅菌水開始進入滅菌腔體，通過換熱器循環加熱等方式對滅菌水加熱，噴淋滅菌。滅菌結束后，滅菌器可以對滅菌水進行回收。該滅菌程序使用空氣加壓，保持產品的安瓿所需要的壓力，同時便于控制加熱和冷卻的速度。工業用飽和蒸汽及冷卻水均通過外部熱交換器加熱和冷卻循環水，不與產品接觸，因而可以避免對產品的二次污染。

2. 設備特點：

（1）設計特點：依照高效應熱水噴淋方式設計的滅菌程序是最有效和最經濟的程序；滅菌器腔室、雙扉門、熱循環管道均按照容器標準設計制造，滅菌腔室由安全閥進行過壓保護；腔室兩端不銹鋼直角滑槽門由氣缸驅動，門封采用硅化物密封圈用壓縮空氣壓在門上，真空時縮回；主要機件和配置設備采用不銹鋼制造；控制柜有顯示系統，實時提供運作情況，且設有驗證的專用接口；

（2）安全特點：門上安裝有安全裝置，遇阻自動退回，同時門裝有密封壓力平衡裝置，即使出現電路故障，雙扉門仍保持密封壓力；門上設有安全互鎖，防止下列情況門被打開：腔室內有壓力，循環水位高于腔室集水槽，蒸汽、循環水、冷卻水、壓縮空氣的管路進口均裝有過濾器，確保執行元件安全無損。

（3）控制特點：采用工業計算機精密控制，專業程序式設計；有嚴格的溫度分配和控制精度要求；加熱和冷卻所需時間短，溫度梯度可調【1】。

3. 滅菌器性能要求：

（1）溫度分配及控制

1.空載熱分布驗證：要求冷點溫度和腔室平均溫度之差小于等于1℃

2.滿載熱分布驗證：要求冷點溫度和腔室平均溫度之差小于等于1℃

3.滿載熱穿透驗證：要求各測點的F0值>8，冷點F0值與腔室中間F0值之差小于等于2min。

4.微生物實驗結果，微生物存活概率小于等于10-6。

（2）滅菌器外表面溫度不高于環境溫度15℃。

（3）滅菌器工作時無異常雜音，噪聲級不超過75dB【2】。

2 濕熱工作方法

新版GMP規定：無菌藥品應盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，最終滅菌產品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應當大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌【3】。

根據被滅菌物微生物的污染水平和耐受濕熱的程度不同，濕熱滅菌程序通常劃分為過度殺滅法和殘存概率法。這兩種方法都可以使被滅菌的產品達到相同的無菌保證水平。

1. 過度殺滅法：過度殺滅法的目標是確保達到一定程度的無菌保證水平，而不管被滅菌品微生物初始數量及其耐熱性如何。例如：微生物初始數量及耐熱性值如下：N0=106，D121℃=1分鐘，Z=10℃，為了達到必要的非無菌單元的概率，NF=10-6，F0=D121℃×（lgN0-lgNF）=1.0×（lg106-lg10-6）=12分鐘，所以一個用過度殺滅法設計的滅菌程序可以定義為“一個被滅菌品獲得的F0至少為12分鐘的滅菌程序”。過度殺滅的滅菌程序能提供很高的無菌保證值，由于該方法已經對初始菌數量及耐熱性做了最壞的假設，因此從產品無菌保證水平角度看，對被滅菌品不需要進行常規的初始菌監控【4】。

2. 殘留概率法：藥品滿足F0為8即可。該類產品進行無菌控制需監測滅菌前微生物污染情況，應保持在較低水平，一般公認為10CFU/100ml以下。該類滅菌工藝驗證中重點項目為冷點確定及滅菌中溫度是否低于設置溫度，熱點確定、溫度均勻度及溫度波動度。一般判定標準為滅菌程序保溫過程中滅菌溫度不低于設置溫度，不高于設置溫度2℃，同一時刻各點溫度與平均溫度差值不超出1℃。

3. 還有一種不能叫做滅菌，二室可稱之為消毒的方法，藥品無法達到F0值大于8，即殘留概率法滅菌也無法實現。其最終滅菌手段無法保證產品無菌保證值，該類產品滅菌參數設置基本以支原體、病毒、常見菌的殺滅為目的，參數一般為最低從100℃，30min到115℃，20min不等。該類產品前工序需按無菌條件控制，來達到最終產品無菌保障的目的。該類產品滅菌工藝需考察的項目為產品滅菌時柜內溫度波動度、溫度均勻度及最高溫度與設置溫度的差值。因為這類產品對溫度敏感，短時的溫度超高都可能導致最終產品中雜質超標或有效成分過度降解。在這種工藝進行滅菌工藝驗證中重點項目為最高溫度與設置溫度的差值和高溫點的確定，冷點確定及溫度波動度其次，最后審核溫度均勻度。

新系列的安瓿水浴滅菌器是在起點高、思路新選材精的前提下，結合國外的先進技術進行設計、研制、開發的，采用水浴滅菌原理，具有自動化程度高、溫度控制精確、操作簡單、維修方便、性能可靠、使用安全等特點。相信本文對安瓿水浴滅菌器與濕熱滅菌方法的研究對于制藥行業的發現具有重要的指導意義。

參考文獻

[1] 徐永平.注射劑水浴式滅菌器與新版GMP規范的要求 企業園地，2010.

[2] 中華人民共和國經濟貿易委員會.中華人民共和國制藥機械行業標準JB20001-2003，2003.

[3] 陳竺.藥品生產質量管理規范（2010年修訂），2011.

[4] 國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南無菌藥品，2011.