神經介入聯合局部使用地塞米松對急性缺血性腦卒中患者預后的影響

張虎庭，羅賽華廣東醫科大學，廣東湛江5403；廉江市人民醫院神經外科，廣東廉江54400

神經介入聯合局部使用地塞米松對急性缺血性腦卒中患者預后的影響

張虎庭1，羅賽華21廣東醫科大學，廣東湛江524023；2廉江市人民醫院神經外科，廣東廉江524400

目的探討神經介入聯合局部使用地塞米松治療急性缺血性腦卒中（AIS）的療效及安全性。方法入選60例AIS患者隨機分為地塞米松組（A組）、生理鹽水組（B組）及單純介入組（C組），每組各20例。比較3組術后神經功能評分、腦組織相對表觀彌散系數、內分泌及并發癥例數等。結果A組術后1月神經功能評分明顯低于B及C組（P＜0.05）；A組術后第3天腦組織相對表觀彌散系數明顯高于B及C組，而術后1月最終腦體積明顯低于B及C組；術后第1天3組間血清皮質醇含量均無統計學意義（P＞0.05）；3組間術后并發癥例數構成均無統計學差異（P＞0.05）。結論神經介入聯合局部使用地塞米松治療可減輕AIS患者腦水腫并降低腦梗死體積，且不影響神經內分泌、不增加患者發生并發癥風險，有助于改善AIS患者的預后。

缺血性腦卒中；腦保護；糖皮質激素；神經介入；預后

急性缺血性腦卒中（AIS）是因腦血管閉塞或狹窄導致腦組織缺血缺氧性疾病，其中血管再通后腦缺血再灌注損傷是影響患者預后的主要因素［1］。研究顯示糖皮質激素（GC）具有減輕腦水腫、保護血腦屏障等的作用［2］。但由于GC類藥物副作用大，且由于腦血管的閉塞藥物不能進入病灶局部而影響了GC的療效。針對以上問題，本研究通過應用神經介入技術是將小劑量地塞米松（DXM）直接應用于病灶局部，達到提高局部藥物濃度及作用效果、縮短再通與給藥間隔時間、極大減少藥物劑量及全身副作用，并通過美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、相對表觀彌散系數（rADC）、腦梗死體積、血清皮質醇及臨床指標等角度，初步評價了神經介入技術聯合局部使用DXM治療AIS的療效及安全性，過程如下。

1　資料與方法

1.1患者資料

以2014年6月～2015年12月在廉江市人民醫院住院的AIS為研究對象。納入標準為：符合1995年全國第4屆腦血管病學術會議通過的腦梗塞診斷標準中腦血栓形成的診斷要點；發病在6 h內，根據患者情況可適當放寬（影像提示有少量側枝循環建立并且梗塞面積不大）；意識清楚，均有不同程度的肢體癱瘓或語言障礙癥狀；全腦血管造影證實為一側大腦中動脈閉塞為責任血管；近2個月內無手術或外傷史［3］。排除標準為：短暫性腦缺血發作；NIHSS評分低于4分；有免疫系統及合并血液系統患者；有血液系統疾病或出血傾向的患者；經檢查證實由腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、代謝障礙等引起的卒中患者，或合并腦出血；合并有肝、腎、造血系統和內分泌系統等嚴重原發病及骨關節病、精神病患者；妊娠或哺乳期婦女；過敏體質者［4］。共納入60名AIS患者，其中男性33例，女性27例，年齡63～86歲。

1.2分組及手術方法

采用隨機數字表法按照患者就診順序將入選的患者隨機分為：地塞米松組（A組，男11女9）、生理鹽水組（B組，男女各10例）、單純介入組（C組，男12女8），3組的性別構成及年齡均無組間差異（表1）。其中A組在責任血管未通之前即通過微導管至血栓遠端給予小劑量地米溶液3 mL（0.5～1 mg），血管再通后繼續經微導管持續30 min動脈內微泵泵入地塞米松7 mL（1～2 mg），總劑量不超過3 mg［5］。B組取與A組等容量的生理鹽水按A組的方法使用。C組單純采用傳統的神經介入方法治療。所有患者神經介入術后24 h內予阿司匹林腸溶片0.1 g/次，1次/d；阿托伐他汀20 mg/次，1次/d；于3 d后開始進行2個大氣壓高壓氧穩壓治療，1次/d，1 h/次，療程10 d。

1.3安全性觀察

常規體格檢查；手術前后3大常規、凝血四項，肝功、腎功檢查；不良反應所出現的癥狀體征的觀察；術后并發癥如腦出血、惡性腦水腫等嚴重并發癥應［6］。

1.4療效評定及相關指標測定

神經功能缺損程度采用NIHSS，分別于術前、術后1 d、3 d、1周、2周、1個月評估。術后第1天早8：00測定血清皮質醇，第3天行MR計算病灶rADC。術后1個月行CT檢查，測定腦梗死體積［7］。所有患者6個月后隨訪評估NIHSS。

1.5統計學分析

數據以SPSS 18.0軟件包分析。計量資料以均數±標準差表示；計數資料以n表示，3組間計數資料比較采用秩和檢驗；定量資料比較采用方差分析LSD法比較組間兩兩差異。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般情況比較

3組病例的平均年齡、術前NIHSS評分以及合并癥均無顯著性差異（P＞0.05，表1）。

2.2血清皮質醇含量

3組患者術后第1天早8:00血清皮質醇含量依次為A＞B＞C，但3組間無統計學差異（表2）。

2.3并發癥情況

3組患者術后腦出血、再灌注綜合癥、腦梗死、肺部感染、消化道出血、糖尿病等的發病率之間無統計學差異（表3）。

表1　治療前3組患者基本情況（n=20±s）

表1　治療前3組患者基本情況（n=20±s）

分組高血壓糖尿病冠心病高脂血癥高同型半胱氨酸癥A B C 3 3 2 2 0 1 1 2 1 2 3 4 0 1 0 F/χ2100 P年齡（歲）58.2±11.4 55.2±10.5 52.4±8.4 3.21 0.57術前NIHSS評分23.9±4.6 23.7±4.4 24.6±3.9 0.22 0.80 2.79 0.27 5.62 0.52 0.70 0.28 0.84 0.50 1.85 0.60

表2　術后血清皮質醇水平、rADC和最終腦梗死體積±s）

表2　術后血清皮質醇水平、rADC和最終腦梗死體積±s）

*P＜0.05 vs B組；#P＜0.05 vs C組

術后1個月最終腦梗死體積均值（mm3）7.20±2.4*#10.74±4.5 10.90±6.0 4.26 0.02分組A B C F P血清皮質醇均值（nmol/L）610.9±154.9 606.3±135.2 600.9±163.7 0.02 0.98術后3 d rADC均值0.62±0.1*#0.49±0.3 0.48±0.2 14.63 0.00

2.4NIHSS評分比較

術后第3天開始，3組患者NIHSS評分之間有統計學差異。通過進一步采用LSD-t檢驗統計處理發現，A組患者術后3 d、術后1周、術后2周和術后1個月A組與C組之間均有統計學差異，而B組與C組之間無統計學差異（表4）。

表3　3組患者術后1個月內并發癥情況（n）

2.5局部彌散系數及最終腦梗死體積

術后第3天患者rADC值以及術后1個月最終腦梗死體積在3組患者之間有統計學差異。兩兩比較顯示：A與C組術后3 d rADC有統計學差異，而B組與C組之間無統計學差異；A與C組術后1個月最終腦梗死體積有統計學差異，但B與C組無統計學差異（表2）。

3　討論

3.1神經介入聯合局部小劑量使用地塞米松可改善急性缺血性腦卒中患者的預后

既往動物實驗表明GC具有抗炎、減輕腦水腫、保護血腦屏障等作用［5］，但循證醫學并沒有足夠的證據證明GC可以改善AIS患者的預后，但有研究提示小劑量、短期、局部使用GC有望改善預后且降低不良反應時間，如Goericke等［8］將不同劑量的曲安奈德注射入延髓小腦池內治療大腦中動脈大鼠模型，發現0.012 mg/kg改善腦梗死體積方面優于其他劑量，提示局部藥可以改善患者的預后。

隨著介入技術的發展和新材料的應用，通過微導管動脈內局部給藥變的越來約便捷、快速、安全［9］。本研究發現，A組患者術后第3天開始NIHSS評分明顯優于B組和C組，因此，認為神經介入聯合局部使用地塞米松可以改善急性缺血性腦卒中患者的預后。即使如此，神經介入技術聯合局部使用DXM治療AIS也存在一定的問題。由于該方案并未進行不同劑量藥物療效的比較，因此GC局部用藥的合理劑量仍不能確定。同時由于我們的研究方案中藥物作用部位在大腦中動脈，其是否能應用于大腦前動脈、椎基底動脈、頸內動脈不能確定。

3.2神經介入技術聯合顱內局部小劑量使用地塞米松不增加并發癥的風險

神經介入術后患者由于缺血再灌注損傷其病理進程的持續瀑布樣進展，往往導致患者出現再灌注綜合征、再梗塞等并發癥，嚴重影響了患者的預后［10］。此外，糖皮質激素的副作用，如肺部感染、高血糖、消化道出血等也可進一步加重患者的病情。前者與缺血時間、缺血緩急、側支循環等有關，而后者則與GC的用量、部位、劑型、種類、方法等有關系［11］。本研究提示神經介入聯合局部使用DXM并沒有增加患者肺部感染、糖尿病、消化道出血等并發癥的風險，且無增加缺血再灌注損傷，如出血轉化、突破再灌注等的風險。因此，本研究提示神經介入聯合局部使用DXM的方案安全性較高。

3.3神經介入技術聯合局部使用地塞米松并不影響神經內分泌系統的變化

AIS早期患者血清皮質醇水平往往增高，且與患者預后不佳明顯相關［8］。外源性GC的應用有可能進一步增加血清皮質醇水平，從而不利于預后。本研究通過微導管將藥物送達病灶局部，但是由于下丘腦、垂體均位于顱內，由頸內動脈系統供血［12］。顱內動脈動脈使用地塞米松很有可能增加下丘腦、垂體局部的糖皮質激素濃度從而抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，加重患者病情。為盡量避免此種情況，我們采用了以下兩種方法：（1）大腦中動脈內并無供應下丘腦、垂體的血管，我們人為控制了地塞米松的作用范圍，單純在大腦中動脈內用藥，使得地塞米松不會直接進入下丘腦和垂體局部，因此不會影響神經內分泌系統；（2）控制總體藥物劑量，在藥物作用于病灶局部后由于藥物體內再分布作用，最終到達顱內下丘腦和垂體的劑量很小，不會影響神經內分泌系統。本研究通過測定術后第2天8:00血清皮質醇水平，發現3組患者血清皮質醇水平之間無統計學差異，提示大腦中動脈內使用糖皮質激素并不影響神經內分泌系統的變化。

3.4神經介入技術聯合局部小劑量使用地塞米松可減輕腦水腫、減少腦梗死體積

AIS是以腦細胞缺血、缺氧后的能量代謝障礙為起點，通過細胞膜通道異常、鈣超載、谷氨酸（GLu）大量釋放、等多種途徑導致細胞水腫，后者是腦體積增加的直接原因［13］。本研究發現，A組患者術后第3天病灶局部rADC值明顯減小，與C組和B組比較具有統計學差異，因此認為神經介入聯合局部使用地塞米松可以減輕病灶局部水腫程度，同時在最終腦梗死體積的比較中也發現，A組患者最終腦梗死體積較小，與C組和B組比較具有統計學差異。這可能是因為早期在病灶局部使用DXM，避免了全身用藥中因血管閉塞藥物不能到達病灶局部的缺點，充分發揮了DXM阻斷或抑制腦缺血及再灌注損傷的作用，從而減輕了腦水腫，最終達到了減少腦梗死體積、改善患者預后的目的。

綜上所述，神經介入聯合局部使用DXM治療AIS能改善患者的預后，同時不增加患者發生并發癥的風險，對神經-內分泌-下丘腦軸無明顯影響，值得進一步應用、研究。其作用機制可能是DXM達到病灶局部后充分發揮了其抑制或阻斷缺血和再灌注損傷的作用，從而減輕腦水腫、降低顱內壓，最終達到減少梗死體積、改善患者的預后的作用。以神經介入技術為基礎的動脈內給藥等的方案具有作用部位準確、局部藥物濃度高、藥物劑量小、給藥時間短等的優點，未來GC在AIS中的局部應用非常值得期待。同時本研究還存在一些不足，主要有：局部地塞米松應用劑量為常規估計，未能更好的探索局部地塞米松應用的劑量；頸內動脈、大腦前動脈、后循環等使用地塞米松的影響未能進行全面估計；血清皮質醇受的時間點分析等，以上不足將在后續研究得以細化。

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Influence of neurological intervention combined with dexamethasone injection on the outcome for the patients suffered from acute ischemic stroke

ZHANG Huting1，LUO Saihua21Guangdong Medical University，Zhanjiang 524023，China；2Neurosurgery Department，Lianjiang People's Hospital，Lianjiang 524400，China

Objective To observe the influence of neurological intervention combined with dexamethasone injection on the outcome for the patients suffered from acute ischemic stroke.Methods Sixty patients with AIS were randomly divided into the dexamethasone group（group A），normal saline group（group B）and the simple intervention group（group C），with 20 cases in each group.Three groups were compared of postoperative neurological function score（NIHSS）scores，brain tissue relative apparent diffusion coefficient（rADC），endocrine and complications such as the number of cases.Results NIHSS score of group A was lower than that in group B and C（P＜0.05）after January；A group was significantly higher than that of group B and C in postoperative day 3 rADC，and the final brain volume was lower than that in group B and C after 1 month；serum cortisol levels between the 3 groups had no significant difference（P＞0.05）at postoperative day 1；The postoperative complications between the 3 groups of cases constitute had no significant difference（P＞0.05）.Conclusion Nerve involvement with local use of DXM therapy can relieve cerebral edema and AIS patients reduced cerebral infarction volume，can not affect the neuroendocrine，does not increase a patient's risk of complications，and help to improve the prognosis of patients with AIS.

ischemic stroke；brain protect；glucocorticoids；nerve intervention；prognosis

2016-03-01

廣東省科技廳產業技術研究與開發資金計劃項目（2011B031800048）

張虎庭，碩士研究生，E-mail:ljfckgsq@126.com

羅賽華，主任醫師，碩士研究生導師，E-mail:ljsjwklsh@126. com