天花粉治療剖宮產瘢痕部位妊娠的療效分析

焦海寧+劉華+劉延+薛梅+蔡蕾

[摘要]目的探討天花粉治療剖宮產瘢痕部位妊娠中的臨床療效。方法回顧性分析上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院婦科2012年1月～2015年8月確診12例CSP，均予天花粉治療，以研究天花粉在CSP治療中的療效。結果12例中有9例在使用天花粉后血β-hCG明顯下降，有2例血β-hCG下降緩慢，需甲氨喋呤全身化療后下降至正常，1例考慮保守治療失敗行手術治療。結論天花粉蛋白注射液應用于治療剖宮產術后子宮切口瘢痕妊娠具有一定的療效，是一種理想有效的藥物，可用于輔助治療子宮切口瘢痕妊娠。

[關鍵詞]瘢痕子宮；天花粉；瘢痕妊娠

剖宮產瘢痕部位妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是特殊類型的異位妊娠，同時也是剖宮產的遠期并發癥，是指具有剖宮產史孕婦其胚胎于子宮下段剖宮產切口瘢痕處著床。目前剖宮產率的上升已逐漸成為一個全球性問題，尤其在發展中國家尤為突出，且CSP發生率約占有剖宮產史的異位妊娠的6.17%，呈逐年上升趨勢。CSP臨床癥狀不一，早期診斷極其困難，若未及時診治或者處理不當，常導致子宮破裂和難以控制的出血，甚至需行子宮切除手術，導致生育功能的喪失。本研究回顧性分析上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院婦科2012年1月～2015年8月12例CSP，予以天花粉蛋白注射液治療，探討天花粉治療CSP的臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料

2012年1月～2015年8月上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院確診為CSP，同時使用接受天花粉蛋白注射液進行治療的12例患者為研究對象。年齡28～42歲；其確診時間距前次剖宮產的時間7個月～18年；6例距前次剖宮產時間在3年以內，6例為3年以上；確診孕周為41～56d；其中4例B超可見有原始心管搏動。其中懷孕2次6例，孕3次4例，孕4次2例；手術方式均為子宮下段橫切口剖宮產術。12例患者中9例未避孕，2例工具避孕者，1例安全期避孕者?；颊呔鶡o心、肺、肝、腎等慢性疾病史?；颊吲R床資料詳見表1。

患者主訴停經后出現陰道不規則流血，淋漓不盡，偶有腹脹腹痛感。同時查血β-hCG值在1912～194683mlU/mL；均行婦科B超檢查。CSP婦科B超診斷標準：（1）患者宮腔及宮頸管內均未見孕囊；（2）孕囊位于子宮的峽部前壁；（3）B超下可見不均質團塊；孕囊內可見原始心管搏動或胎心；（4）B超下可見孕囊內部及周邊血流豐富，孕囊和膀胱壁間無正常肌層組織，厚度<5mm。以下圖1～2均為剖宮產瘢痕部位妊娠婦科B超影像

1.2萬法

治療前患者均行常規檢查，血、尿常規，肝腎功能，血型、DIC全套、彩色多普勒超聲（包括婦科B超及肝膽胰雙腎輸尿管B超）、EKG、血B-HCG等檢查，排除其他重要器官病變。天花粉蛋白注射液（上海金山制藥有限公司，H10870026）于使用前先行皮試，后觀察20min無異常反應者，試探性肌肉注射0.05mg，隨后觀察患者生命體征2h，如無異常反應，則肌肉注射2.4mg。同時于注射天花粉蛋白2.4mg前30min，予以患者肌注地塞米松5mg預防過敏，其后每8小時1次肌注地塞米松5mg，連續注射48h。天花粉注射后開始每6小時監測脈搏、心率、血壓，觀察患者有無皮疹發熱等副反應。觀察72h后查血B-hCG情況，隨后隔72h復查監測血β-hCG下降情況。嚴密監測患者有無異常陰道流血、腹痛，定期復查B超了解孕囊大小變化及其周圍血流情況。如果系人工流產術后明確診斷的病例，若陰道出血量較少仍考慮用上述天花粉治療，用藥原則同上。在治療過程中，若發生難以控制的陰道出血，則考慮急診手術治療。在藥物治療過程中，根據患者血β-hCG的波動情況，可考慮是夠加用氨甲喋吟（MTX）治療，甚至手術治療。

1.3評價指標

患者每隔72小時復測一次血B hCG以了解天花粉的療效。若提示血β-hCG呈持續性下降趨勢，且每72小時下降幅度≥15%。B超顯示原始心管搏動消失，孕囊或包塊周圍彩色血流信號明顯消失或減少，包塊未見明顯增大，且無其他異常癥狀出現。

2結果

2.1臨床療效

12例患者入院前門診均已明確診斷，其中2例已于門診行人流術，術后復查B超提示宮腔內不均質區延伸至子宮下段剖宮產切口瘢痕處，內部引出血流信號，門診考慮切口妊娠收治入院。所有患者均為天花粉過敏試驗陰性者，給予天花粉蛋白治療。其中11例患者復查婦科B超，子宮下段前壁處的孕囊呈混合性團塊樣改變，胎心及血流消失，分別于用藥后的第4、7、10、14、28、35、61、70天檢測血B hCG，此11例血B-hCG均降至正常，其中2例由于用藥前血β-hCG值高者（>40000mIU/mL），停經時間長者血β-hCG水平下降緩慢，根據體表面積，加用氨甲喋吟80mg肌肉內注射，qw一次，連續2次，60d后血β-hCG降至正常。

1例考慮天花粉保守治療失敗，患者前次剖宮產術后5年，停經72d，入院后予以天花粉治療效果不佳，加用MTX后血β-hCG仍逐漸上升，遂行子宮動脈栓塞術后開腹子宮前壁下段腫塊切除+子宮修補+診刮術，術中見子宮體正常大小，子宮下段明顯膨出6cm×5cm×5cm腫塊，呈紫藍色，僅見子宮漿膜層覆蓋，表面血管扭曲怒張，膀胱與子宮下段輕度粘連，雙側卵巢輸卵管外觀正常。術后病理：子宮前壁下段腫塊變形胎盤，宮腔刮出物子宮內膜增生期圖像。

2.2副反應情況

12例患者在注射天花粉蛋白注射液后其中有2例出現全身皮疹，予以地塞米松肌注及開瑞坦口服后好轉，1例出現頭痛、四肢酸痛，均于用藥后12h后出現，于48～72h后癥狀逐漸消失。所有病例于注射天花粉后局部肌肉均存在不同程度的疼痛感，但均可忍受，其中有8例患者出現注射部位出現皮膚紅腫，最大約直徑5cm，予以每天局部蓉浮軟膏外敷，1周內完全消退。

3討論

3.1剖宮產瘢痕部位妊娠的病理學特征

剖宮產瘢痕部位妊娠是最為少見的異位妊娠，同時也是剖宮產的遠期并發癥。剖宮產后切口部位若愈合不良則會形成瘢痕，此處的子宮內膜間質蛻膜缺乏或有缺陷，就容易成為胚胎著床的危險區，受精卵在此著床后，滋養細胞直接粘連并植入穿透子宮壁肌層組織。產生兩種可能性：一是受精卵著床于在剖宮產瘢痕部位，同時突向宮腔生長，導致低置或前置胎盤；二是自剖宮產瘢痕部位向肌層甚至漿膜層侵入生長發育，從而導致子宮破裂，大出血。

剖宮產瘢痕部位的纖維結締組織并無收縮功能，若直接進行負壓吸宮術進行治療，擴張的血竇將無法自行收縮達到止血目的，導致無法預知的大出血，甚至出現即刻子宮破裂，危及生命。CSP一經一旦確診，切記不可盲目行負壓吸宮術，應即刻詳細詢問病史，進行檢查，同時制定詳盡的方案以終止妊娠。

3.2剖宮產瘢痕部位妊娠的臨床診斷

剖宮產瘢痕部位妊娠主要表現為停經后異常陰道流血，點滴狀淋漓不盡，可有腹痛腹脹等不適，同時伴血B hCG升高。目前國內外對CSP診斷，大多參照1997年Godin等提出的婦科B超影像標準，婦科B超提示宮腔及宮頸管內未見孕囊；孕囊位于子宮峽部前壁；B超下可見不均質團塊或孕囊內可見原始心管搏動或胎心。孕囊若在剖宮產瘢痕部位持續生長，容易導致子宮破裂，引起腹腔內大出血危及患者生命。

CSP的絨毛滋養細胞會浸潤子宮肌層，破壞局部血管，導致患者出現異常陰道流血。人工流產術時，發生陰道大出血者，醫師必須警惕剖宮產瘢痕部位妊娠，由于該處子宮肌層極薄，且絨毛直接粘連并植入穿透子宮壁肌層組織，術時容易損傷血管，且子宮肌層的纖維結締組織并無收縮功能，不能有效收縮止血導致大出血。本研究有2例已于門診行人工流產術，術后復查B超提示宮腔內不均質區延伸至子宮下段剖宮產切口瘢痕處，內部引出血流信號，門診考慮切口妊娠收治入院，給予天花粉蛋白治療。

3.3剖宮產瘢痕部位妊娠的治療

剖宮產瘢痕部位妊娠有兩種治療方案，一是行根治性手術，切除子宮；二是保守治療，包括藥物治療或保守性手術。前者導致患者喪失生殖器官，后者則療程長，效果較差?，F今社會，隨著剖宮產率逐漸升高，該病的患者年齡呈下降趨勢，有強烈的保留生育能力的要求，保守性治療逐漸增加，其根本目的在于殺死胚胎組織、保留子宮。

保守治療方法包括MTX、米非司酮或天花粉等藥物保守治療，B超引導下清宮術，或宮腔鏡下病灶清除，子宮動脈栓塞介入治療，子宮局部病灶切除加子宮修補術。目前多數采用MTX藥物保守治療或者行子宮動脈栓塞術，待血B HCG降至正?；蚪咏r行B超引導下清宮或腹腔鏡監視后在宮腔鏡下清宮術，但仍不乏出現術中大出血情況。剖宮產瘢痕部位妊娠時子宮下段肌層組織不同程度的變薄凸向膀胱，呈現不完全破裂狀態，術中極易子宮穿孔，從而損傷膀胱。

天花粉蛋白是核糖體蛋白，其通過損傷胎盤絨毛合體滋養細胞，促使其脫落壞死，阻塞絨毛間隙的血流，從而迅速降低甾體激素和血β-hCG，絨毛及蛻膜組織的變性壞死，會促進合成與釋放內源性前列腺素，導致胚胎死亡，誘發宮縮導致流產。同時由于能殺傷滋養層細胞，破壞絨毛，故能減少細胞惡變機率，進入人體后，可廣泛分布于各種組織中，一般腎、肝分布較多，肌肉注射后15min在血液中出現，2～4h達到高峰，第8小時遞減一半。尿中的含量變化與血中趨勢基本一致。因天花粉蛋白與其他藥流藥物不同，其直接作用于絨毛滋養細胞，使得崩解的細胞填塞絨毛間隙，導致間隙血流停滯。因此胎盤剝離時出血量甚少，且對天花粉蛋白的免疫、病理、及臨床的系統研究證明其胎盤滋養層細胞有明顯抑制作用，故天花粉主要用于葡萄胎、胎盤植入、異位妊娠及切口妊娠等病理性妊娠的治療，研究顯示用天花粉蛋白治療后的異常妊娠患者完全流產者出血量在100mL以下，不完全流產者出血量均<300mL。故選用天花粉蛋白治療CSP，流血量明顯減少，減輕患者痛苦，縮短病程及住院時間，血HCG轉陰更快。

患者應用天花粉蛋白后，容易出現短期內發熱皮疹等過敏反應，其根本原因在于天花粉蛋白作為大分子的植物蛋白，具有強大的抗原性，會激發人體的免疫反應。少數患者還會出現嚴重的過敏性休克、急性肺水腫、腦水腫、凝血功能障礙或者心力衰竭危及生命。本研究中，12例均為天花粉過敏試驗陰性者，給予天花粉蛋白治療。其中11例患者復查婦科B超，子宮下段前壁處的孕囊呈混合性團塊樣改變，胎心及血流消失，血β-hCG降至正常。1例考慮保守治療失敗，遂行子宮動脈栓塞術后開腹子宮前壁下段腫塊切除+子宮修補+診刮術。有2例注射天花粉蛋白注射液出現全身皮疹，予以積極對癥處理，嚴密監測患者生命體征，1周后不良反應均消失，未發生過敏性休克。研究顯示嚴格規范用藥流程，做好過敏性測試，嚴密監測生命體征，天花粉蛋白是一種安全有效的治療CSP的方法。

3.4剖宮產瘢痕部位妊娠的預后及預防

隨著剖宮產率不斷提高，其遠期并發癥也呈上升趨勢，故現今社會，必須嚴格掌握剖宮產指征，鼓勵并提倡自然分娩，剖宮產子宮切口不宜選擇過低，切口縫合不留憩室，術后注意避孕。未及時診治的剖宮產瘢痕部位妊娠容易導致子宮破裂而發生腹腔內出血，危及患者生命。即使搶救及時，患者也有可能從此失去生育功能，因此更應加強監測。Robert等建議子宮下段剖宮產瘢痕處妊娠均應以及時終止妊娠為宜，且人流術前更應通過B超檢查，探查孕囊著床的位置，如若著床于剖宮產切口瘢痕處，首先判斷孕囊內部及周邊血流是否豐富，若存在CSP可能則采取天花粉治療。當刮宮時發生難以控制的大出血，則首先考慮有植入可能，積極處理，必要時行全子宮切除止血。

綜上所述，天花粉蛋白治療CSP可減少出血量、縮短血清β-HCG下降時間等，對治療CSP具有一定的療效，是一種理想有效的藥物，可用于輔助治療CSP。CSP是最為少見的異位妊娠，同時也是剖宮產的遠期并發癥，故本研究CSP的病例數較少，但隨著剖宮產率的上升，近來CSP發生率呈逐年上升趨勢，故隨后會繼續對此進行大樣本量的研究，為臨床治療CSP提供依據。