頭孢唑肟鈉生產工藝的分析

孔海欣

（華北制藥河北華民藥業有限責任公司 河北石家莊 050000）

頭孢唑肟鈉生產工藝的分析

孔海欣

（華北制藥河北華民藥業有限責任公司 河北石家莊 050000）

為使頭孢唑肟鈉合成工藝得以優化，本文考察了轉鈉劑種類、有機溶劑、反應溫度等條件對頭孢唑肟鈉反應收率的影響，確認了合成頭孢唑肟鈉的最優條件。以異丙醇為溶液，以異辛酸鈉為轉鈉劑，20℃為反應溫度，三種條件下可以優化頭孢唑肟鈉的合成工藝條件。

頭孢唑肟鈉 生產工藝 合成方法

頭孢唑肟鈉是日本藤澤公司研發的第三代頭孢類抗生素，化學名稱為（6R，7R）-7-［（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亞氨基）乙酰氨基］-8-氧代-5-硫雜雙環［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸鈉。該藥臨床上常用于治療由敏感細菌所致的敗血癥、泌尿及生殖系統感染、呼吸道感染等疾病。該藥所具有的特點是耐酶、廣譜、高效、通過血腦屏障等。頭孢唑肟鈉的合成主要以頭孢唑肟為原料。合成工藝主要有三種，一種是以碳酸鈉為轉鈉劑；另一種是以乙酸鈉為轉鈉劑，在丙酮中析出得到產品；另一種方法是以三乙胺為助溶劑，形成頭孢唑肟那酸的三乙胺鹽，再以異心酸鈉為轉鈉劑，在乙醇中析出得到產品。以下是對頭孢唑肟鈉生產工藝的分析。

1 儀器與試劑

頭孢唑肟鈉合成所需儀器為Brucker AMX-500核磁共振儀、紅外光譜儀、Agilent 1100高效液相色譜儀、溫度計等。

所需試劑為：頭孢唑肟酸（質量分數99.8%）、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、丙酮、無水乙醇、碳酸鈉、異辛酸鈉等。

2 合成方法

將15.32g的頭孢唑肟酸加入100mL的四口瓶中，使之懸浮于30mL水中。之后滴加含有異辛酸鈉16.7g的異丙醇20ml，溶解后成為淡黃色的透明溶液。運用活性炭1.0g對溶液進行室溫脫色30min，再進行過濾，用5ml的水洗滌，將濾液合并［1］。滴入300ml的異丙醇，析出白色固體。白色固體析出后，在0～5°環境下，以較慢速度攪拌2h，再次進行過濾，采用異丙醇洗滌濾餅在35℃真空環境下干燥4h，最后得出頭孢唑肟鈉16，23g。其含水量為6.20%，收率為145°，熔點為227℃，旋光度為145°，純度為99.34%。析出頭孢唑肟鈉質量符合《中國藥典》2010年版二部標準規定。

表1 轉鈉劑對反應收率的影響

表2 溶劑對反應收率的影響

表3 溫度對反應收率的影響

3 結果與討論

3.1 轉鈉劑對頭孢唑肟鈉收率的影響

對產品收率進行考察時，先稱7.66g的頭孢唑肟鈉酸，在水體積與乙醇體積1：10的條件下以Na2CO3、NaOH、NaHCO3和異辛酸鈉為轉鈉劑，以此考察轉鈉劑對產品收率的影響。詳見表1

從表中可看出，三種無機鹽中，NaHCO3的收率為86.3%，其具有較強堿性，易使內酰胺開環，此堿一般不作為轉鈉劑使用。Na2CO3、NaOH的收率分別為83.9%和81.9%，這兩種堿具有的特性是不溶于乙醇，產品中容易引入雜質。異辛酸鈉比其他三種堿類收率都高，異心酸鈉可溶于乙醇，對于過量的異辛酸鈉不用擔心其對產品的純度產生影響，在色澤上對產品也無影響。因此四種轉鈉劑相比，選擇異辛酸鈉作為頭孢唑肟鈉轉鈉劑最適宜。

3.2 溶劑對頭孢唑肟鈉收率的影響

頭孢唑肟鈉在合成的過程中會運用到多種溶劑，這些溶劑對頭孢唑肟鈉的收率有不同程度的影響。判斷溶劑對頭孢唑肟鈉收率的影響程度時先固定稱量頭孢唑肟鈉酸7.66g，水15ml，異辛酸鈉8. 3 0 g，三者發生反應后生成淡黃色溶液。選異丙醇、乙醇、丙酮各150ml作為有機溶液，觀察不同溶劑反應收率的變化。詳見表2.

從表中可見，三種有機溶液相比，運用乙醇時產品收率較低。選用異丙醇和丙酮時產品收率較高。滴加丙酮易使產品結團、粘稠，干燥之后不易碾碎［2］。選用異丙醇滴加生成的產品晶體好，干燥之后易于粉碎，因此，三種有機溶液相比，選用乙醇更為理想。

3.3 溫度對頭孢唑肟鈉收率的影響

頭孢唑肟鈉合成過程中溫度也是一個重要影響因素，對頭孢唑肟鈉收率有著一定的影響?？剂繙囟葘︻^孢唑肟鈉收率的影響時先固定稱量頭孢唑肟鈉7.66g，異辛酸鈉8.30g，水體積與異丙醇水體積比為1：10，在0°、10°、20°的溫度下考察溫度對產品收率的影響。詳見表3。

從表中可見，0°、10°、20°三種溫度下，其對產品的收率影響不大，當溫度較低時產生的二氧化碳不容易被放出，異辛酸鈉粘度會增加，對反應會產生不利影響。所以應該選擇較高的溫度，所以溫度選擇20℃較為合適。

4 結語

以異心酸鈉作為頭孢唑肟鈉酸為原料合成頭孢唑肟鈉具有良好效果。過量的異辛酸鈉可以溶于異丙醇中，產率較高，比選用碳酸氫鈉和碳酸鈉作轉鈉劑效果更優良。得出的產品頭孢唑肟鈉符合《中國藥典》2010年版二部規定標準。

［1］李航；于奕峰.頭孢唑肟鈉合成工藝研究［J］河北工業科技， 2011，28（04）

［2］朱小芝；張愛榮；等.頭孢唑肟鈉合成工藝研究［J］山西醫科大學學報， 2009，40（07）

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1674-2060（2016）02-0182-01