T1a～T1b期前列腺癌的診斷與治療

劉 茁，羅 程，胡 帥，范 宇，劉振華，楊新宇，沈 棋，劉漓波，韓文科，周利群，虞 巍， 何 群，張 騫，金 杰

(北京大學第一醫院泌尿外科，北京大學泌尿外科研究所，國家泌尿、男性生殖系腫瘤研究中心，北京 100034)

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·論著·

T1a～T1b期前列腺癌的診斷與治療

劉 茁，羅 程，胡 帥，范 宇，劉振華，楊新宇，沈 棋，劉漓波，韓文科，周利群，虞 巍， 何 群，張 騫，金 杰△

(北京大學第一醫院泌尿外科，北京大學泌尿外科研究所，國家泌尿、男性生殖系腫瘤研究中心，北京 100034)

目的：探討經尿道前列腺電切術后偶發前列腺癌(即T1a～T1b期前列腺癌)的臨床病理特點，提高對該病的診療認識。方法：回顧性分析2004年5月至2013年9月北京大學第一醫院泌尿外科977例因良性前列腺增生(benign prostatic hypertrophy，BPH)而行經尿道前列腺電切手術(transurethral resection of prostate，TURP)患者的臨床病理資料，選擇其中總前列腺特異抗原(total prostate specific antigen, tPSA)≤10 μg/L,且既往無前列腺或膀胱手術史者共771例，對TURP組織病理標本進行全部取材，由專業病理科醫師進行分析，描繪HE染色切片顯微鏡下的腫瘤輪廓，采用Image J 1.47h軟件采集圖像，測量腫瘤面積，將每例患者所有切片中的腫瘤面積相加，估算的腫瘤體積等于腫瘤測量面積總和乘以模塊厚度。收集患者的臨床及病理資料，隨訪其治療方式、前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)進展情況、干預治療的原因及方式、腫瘤特異性病死率等。結果：本組患者發現偶發癌86例，檢出率為11.2%，此86例患者腫瘤體積0.4～180.2 mm3，其中T1a期77例(89.5%)，平均腫瘤體積為(12.3±12.6) mm3，T1b期9例(10.5%)，平均腫瘤體積為(105.1±41.8) mm3。所有患者腫瘤體積均<500 mm3，屬于小體積前列腺癌。腫瘤Gleason評分，<7分者79例，≥7分者7例。86例患者初步治療方案均為等待觀察，其中2例失訪，中位隨訪時間88.9個月(27.9～150.1個月)。共5例患者發生PSA進展，其中T1a期4例，T1b期1例，此5例患者均選擇干預治療。T1b期有1例患者雖然未發生PSA進展，但因患者意愿強烈也選擇了干預治療。T1a期患者中，1例選擇前列腺根治性切除術，術后未見生化復發；3例選擇內分泌治療，未見治療后PSA進展。T1b期1例患者選擇放療，未見放療后生化復發，1例選擇內分泌治療，未見治療后PSA進展。獲得隨訪的84例患者中非前列腺癌特異性死亡者6例，未見前列腺癌特異性死亡者。結論：本研究偶發癌檢出率為11.2%，86例偶發癌均屬于小體積前列腺癌，等待觀察治療對T1a～T1b期前列腺癌是一種相對安全的治療策略。

前列腺腫瘤；前列腺；經尿道前列腺電切術

良性前列腺增生(benign prostatic hypertrophy，BPH)是一種引起中老年男性排尿障礙的常見疾病，對于中、重度下尿路癥狀或藥物治療效果不佳，部分患者最終需要手術治療[1]，目前，經尿道前列腺電切術(transurethral resection of prostate，TURP)廣泛應用于臨床，術后行組織病理學檢查，除發現前列腺增生外少數患者偶然發現前列腺癌(incidental prostate cancer，IPCa)。大多文獻將IPCa等同于臨床分期T1a與T1b前列腺癌[2-5]。目前對IPCa的治療策略選擇主要基于傳統的觀點，即對于T1a期采取延遲治療，對于T1b期采取積極治療，然而這一結論是基于一些小樣本研究而得出的[6-8]，而且目前應用的2002年前列腺癌TNM分期系統起初是根據1992年第4版確定并沿用至今，近20多年未曾更新。本文回顧性分析近10年北京大學第一醫院單中心IPCa患者臨床病理資料，試圖分析其臨床病理特點并提高對TURP術后偶發癌的診療認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析北京大學第一醫院泌尿外科2004年5月至2013年9月977例BPH患者行手術治療的臨床資料。所有患者均無前列腺癌家族史，直腸指診未觸及明顯硬結，未行前列腺穿刺。本研究排除15例行2次TURP術患者，2例既往行前列腺激光手術患者，1例既往膀胱腫瘤行經尿道膀胱腫瘤切除術患者，1例行膀胱切開取石術患者，1例行經尿道汽化電切術患者，2例既往慢性腎功能不全患者，剩余956例BPH患者，其中選擇tPSA≤10 μg/L者，共771例。臨床基本資料包括：年齡、體重指數(body mass index，BMI)、術前總前列腺特異性抗原(total prostate specific antigen, tPSA)、前列腺特異性抗原密度(prostate specific antigen density, PSAD)、前列腺體積、TURP切除組織質量等，其中，BMI=體重(kg)/身高(m)2。PSA測量均在直腸指診前或指診1周后。前列腺體積(mL)=π/6×長(cm)×寬(cm)×高(cm)。

1.2 病理資料

首先將手術標本進行稱重，對手術標本進行全部取材，并用甲醛溶液固定。將所有標本組織塊置入厚度為3 mm的模塊中進行石蠟包埋，對每個模塊進行切片并進行HE染色。由專業病理科醫師進行分析，在光學顯微鏡下辨認并挑選含有腫瘤的組織塊。采用Image J 1.47h軟件采集圖像，勾畫腫瘤輪廓(不含正常前列腺腺體及基質組織)， 測量腫瘤面積。將每例患者所有切片中的腫瘤面積相加，估算腫瘤體積=測量腫瘤面積總和×模塊厚度[9-10]。

1.3 治療與隨訪

對于偶發前列腺癌，所有患者均選擇等待觀察(watchful waiting， WW)治療方式。 術后1個月進行首次隨訪，內容包括PSA檢查、詢問手術療效及并發癥等，以后每3個月隨訪1次，2年后每6個月隨訪1次，5年后每年隨訪1次。收集隨訪資料，包括是否發生PSA進展，是否進行干預治療，干預治療的原因及方式等。PSA進展指隨訪過程中PSA值大于等于TURP術后PSA的兩倍[11];干預方式包括前列腺根治性切除術、內分泌治療和放射治療;根治術后生化復發指連續兩次血tPSA≥0.2 μg/L;放療后生化復發指PSA值高于放療后最低點2 μg/L；內分泌治療后PSA進展指連續兩次血tPSA≥0.4 μg/L。

1.4 統計學分析

使用SPSS22.0軟件進行統計學分析，兩組的年齡(歲)、BMI(kg/m2)、術前tPSA(μg/L)、PSAD、前列腺體積(mL)、TURP切除組織質量等數據的比較采用Mann-WhitneyU檢驗，P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

本組771例患者平均年齡(71.3±5.9)歲，平均BMI為(23.9±3.1)kg/m2，術前平均tPSA(4.4±2.8)μg/L。發現偶發癌86例，其檢出率為11.2%，兩組患者臨床特征比較見表1。偶發前列腺癌組與良性前列腺增生組，兩組年齡、BMI、術前tPSA、PSAD、前列腺體積、TURP切除組織質量等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

根據腫瘤占前列腺切除組織的百分比對IPCa組86例進行亞組分析(表2)，T1a期77例(89.5%)， 平均腫瘤體積為(12.3±12.6) mm3；T1b期9例(10.5%)， 其平均腫瘤體積為(105.1±41.8) mm3?？?6例腫瘤體積為0.4～180.2 mm3。所有患者腫瘤均小于500 mm3，屬于小體積前列腺癌。其腫瘤Gleason評分，<7分者79人，≥7分者7人。T1a組與T1b組在年齡、術前tPSA、術前PSAD、術后1月tPSA、前列腺體積、TURP切除組織質量上比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

86例患者均行等待觀察治療，其中2例失訪，中位隨訪時間88.9個月(27.9～150.1個月)。共有5例患者發生PSA進展，其中T1a組4例，T1b組1例，此5例患者均選擇了干預治療。T1a組1人選擇前列腺根治性切除術，術后未見生化復發；3例選擇內分泌治療，未見治療后PSA進展。T1b組1人選擇放

療，未見放療后生化復發,T1b組中有1例患者雖然沒有發生PSA進展，但患者意愿強烈，也選擇了干預治療,1人選擇內分泌治療，未見治療后PSA進展。所有84例獲得隨訪的患者中，非前列腺癌特異性死亡者6人，無前列腺癌特異性死亡患者。

表1 行經尿道前列腺電切術患者的臨床特點Table 1 Clinical characteristics of patients who underwent TURP

IPCa, incidental prostate cancer; BPH, benign prostatic hypertrophy; PSA, prostate specific antigen; BMI, body mass index.

表2 偶發前列腺癌患者臨床及病理特征Table 2 Clinical and pathologic findings of patients with incidental prostate cancer

3 討論

偶發前列腺癌指術前未考慮前列腺癌診斷可能(直腸指診未觸及明顯硬結或影像學檢查未發現異常)，在因下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)等有手術指證而行TURP的標本中，組織學檢查偶然發現的前列腺癌[12]。2002年前列腺癌TNM分期中，臨床分期T1a期指偶然發現的腫瘤且病變小于前列腺組織的5%，T1b期指偶然發現的腫瘤且病變大于前列腺組織的5%。大多文獻將IPCa等同于臨床分期T1a與T1b前列腺癌[2-5]。

隨著人們對PSA認識的深入，“偶發癌”的概念也在發生不斷變化，報道的檢出率也有所不同。Jones等[13]認為PSA時代(1994～2000年)偶發癌的檢出率較PSA前時代(1986～1987年)顯著下降(5.2%和14.9%)，尤其以T1b期腫瘤下降為主。PSA時代偶發癌的檢出率下降的原因可能為:(1)隨著治療BPH藥物的進步，需要TURP等手術解除下尿路癥狀的患者逐漸減少；(2)對藥物治療效果不滿意的患者有一部分選擇行經尿道前列腺電汽化術、經尿道射頻消融術等，這些手術操作因無法進行病理檢查，也導致了IPCa檢出率的下降；(3)PSA篩查增大了前列腺穿刺發現前列腺癌的檢出率，有一部分原本應被診斷為T1a期或T1b期的患者在出現下尿路癥狀而行TURP之前，就因為PSA升高而行穿刺發現前列腺癌(歸為T1c期)。IPCa的概念中并未對PSA有所限定，本研究將入組人群限定在PSA≤10 μg/L。因為PSA>10 μg/L時，臨床醫生將高度懷疑患者可能患前列腺癌，因此應行進一步檢查，如前列腺穿刺等。而對于穿刺結果陰性的患者，因前列腺穿刺有假陰性率亦不能完全除外其患前列腺癌的可能性,因此認為IPCa的嚴格定義應該除外PSA指標過高或接受過穿刺活檢的患者。

目前對IPCa的治療策略選擇主要基于傳統的觀點，即對于T1a期采取延遲治療，對于T1b期采取積極治療。傳統觀念認為T1b期偶發癌較T1a期具有較差的臨床預后[14-15]，然而這一結論是基于一些小樣本量研究而得出的[6-8]，而且目前應用的2002年前列腺癌TNM分期系統起初是根據1992年第4版確定并沿用至今，近20多年未曾更新。目前很多研究對T分期提出質疑：(1)T分期(T1a和T1b期)不是根治性前列腺切除術(radical prostatectomy，RP)預測殘余腫瘤的獨立預測因子[16]；(2)T分期不能夠精確地預測RP術后生化復發[16]；(3)TURP術中切除組織總質量可能強烈影響T分期，導致無法單純反應腫瘤體積或殘余腫瘤的特點[16-17]。

前列腺腫瘤體積是能夠反映前列腺癌預后的重要指標之一，有學者研究表明[18-21]，前列腺腫瘤體積是前列腺根治術后生化復發的獨立預測因子。大多數學者認為根治性前列腺切除術后腫瘤體積小于500 mm3的前列腺癌是沒有臨床意義或臨床意義極小的，對于這些患者，更適合進行保守治療[21-24]。Epstein等[22]最先開始研究“小體積前列腺癌”或“無臨床意義前列腺癌”，認為腫瘤體積小于500 mm3患者5年內沒有發生疾病進展。van Oort等[23]研究在經過39.5個月隨訪，無臨床意義的前列腺癌(腫瘤體積小于0.5 mL且不含GS4或5分成分)的生化復發率顯著偏低，因此建議對于小體積或無臨床意義的前列腺癌行期待治療。本研究86例偶發癌平均估算腫瘤體積0.4～180.2 mm3，均小于500 mm3，因此本課題組認為對86例患者行等待觀察治療是一種相對安全的治療策略。

近期的研究認為[12，16]，發現IPCa后治療決策的選擇應該由以下因素綜合決定：(1)殘余腫瘤可能性的評估；(2)臨床進展可能性的評估；(3)治療的相對風險；(4)每例患者的預期壽命。并非所有的局限性前列腺癌均需要積極治療，對于有合并癥或預期壽命較短的患者可以采用延遲治療以提高其生活質量，減少過度治療導致的危害。等待觀察(watchful waiting，WW)是一種以治療癥狀為主的保守治療方式。當患者出現局部進展、全身進展或前列腺癌相關并發癥時再采取積極治療，積極治療包括采用TURP或者其他手術方式緩解泌尿系梗阻，采用內分泌治療或者放療緩解轉移病變等。WW治療沒有標準的隨訪方式，臨床醫師應根據患者的具體情況制定個體化的隨訪方式。對IPCa患者行WW具有可行性的原因之一是部分前列腺癌進展非常緩慢。Lee等[11]回顧性分析156位韓國IPCa患者，其中46人選擇延遲治療?；颊咴谘舆t治療隨訪期間采用PSA檢測和直腸指診(digital rectal examination, DRE)檢查?！癙SA進展”被定義為TURP術后PSA發生倍增，9例患者因過程中發生疾病進展而進行積極干預治療，5例患者因強烈意愿而進行干預治療，所有患者均未發生疾病特異性死亡。Herden 等[25]在一項前瞻性多中心研究中，報道了104例行主動監測(active surveillance,AS)治療的IPCa患者資料，在平均隨訪26.5個月后，只有16例患者發生疾病進展，在單因素及多因素分析中，只有PSAD與疾病進展相關，其他指標，如Gleason評分、TNM分期、PSA具體數值及將PSA分為>10 μg/L或<10 μg/L兩組，均對是否發生疾病進展無預測價值，發生疾病進展患者的平均術前PSA較未發生進展患者略高(5.12 μg/L與4.08 μg/L)，但差異無統計學意義，所有患者均未發生疾病特異性死亡。本中心86例患者均行等待觀察治療，在中位隨訪時間88.9個月中共5例患者發生PSA進展，隨后均選擇了干預治療，隨訪期間無患者發生前列腺癌特異性死亡，由此我們認為等待觀察治療T1a～T1b期前列腺癌是一種相對安全的治療策略。

《歐洲泌尿外科指南》[2]認為，如需手術治療應綜合考慮腫瘤臨床進展的可能性，治療的風險及患者生存獲益。預期壽命較長且腫瘤分化較差患者可考慮行RP手術。Capitanio等[16]對158例T1a和T1b的偶發癌均行RP治療，5年無生化復發生存率為92%，隨訪患者均未出現臨床進展或遠處轉移。雖然手術治療可以達到較好的根治腫瘤效果，但常伴隨手術并發癥，例如術中嚴重出血、直腸損傷、術后陰莖勃起功能障礙、尿失禁等[2]。

本研究為回顧性研究，且隨訪時間相對較短，需要長期隨訪和前瞻性研究進一步驗證。

綜上所述，本組IPCa患者腫瘤體積相對較小，預后良好，因此本課題組認為等待觀察治療T1a～T1b期前列腺癌是一種相對安全的治療策略。

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(2016-04-04收稿)

(本文編輯：王 蕾)

Diagnosis and treatment of T1a-T1b prostate cancer

LIU Zhuo, LUO Cheng, HU Shuai, FAN Yu, LIU Zhen-hua, YANG Xin-yu, SHEN Qi, LIU Li-bo, HAN Wen-ke, ZHOU Li-qun, YU Wei, HE Qun, ZHANG Qian, JIN Jie△

(Department of Urology, Peking University First Hospital, Institute of Urology， Peking University, National Urological and Male Reproductive System Cancer Center， Beijing 100034, China)

Objective：To explore the clinical pathological characteristics and improve the recognition in the diagnosis and treatment of incidental (stage T1a-T1b) prostate cancer. Methods: Seven hundred and seventy-one patients who underwent TURP from May 2004 to September 2013 were analyzed retrospectively. In our institution, TURP specimens should be totally submitted in an extensive sampling method. The tumor area was outlined by estimation of an experienced genitourinary pathologist and calculated by the image analysis system software (Image J 1.47 h). The tumor area was then multiplied by the thickness of tissue. The total sum of all tumor volume was the estimated tumor volume. The clinical and pathological factors, follow-up results were obtained and we aimed to collect information about the period of watchful waiting (WW), PSA progression status, intervention status during the follow-up, the reason for intervention on WW and the type of intervention.Results: The average age of 771 patients was (71.3±5.9) years old, and the average BMI was (23.9±3.1) kg/m2, preoperative average tPSA was (4.4±2.8) μg/L. Eighty-six (11.2%) cases of incidental prostate cancer were detected. The patients in T1a group (77 cases, 89.5%) had tumor volumes of (12.3±12.6) mm3, and the patients in T1b group had tumor volumes of (105.1±41.8) mm3.The range of tumor volume was 0.4-180.2 mm3. The volume of all the 86 cases was less than 500 mm3as the threshold of insignificant cancer. All the patients were managed by WW. The mean follow-up time was 88.9 (27.9-150.1) months.The Gleason score was <7 in 79 patients, and ≥7 in 7 patients. There was no significant difference in age, preoperative tPSA, preoperative PSAD, postoperative tPSA, prostate volume and TURP resection between T1a group and T1b group (P>0.05). Among 84 patients without follow-up losts, PSA progression occurred in 5 patients. One T1a patient underwent radical prostatectomy (RP) as an intervention, and 3 patients underwent hormone therapy. One patient in T1b group underwent radiotherapy for PSA progression and one was treated because of patient preference without evidence of disease progression. There were no patients who died due to prostate cancer. Conclusion: Eighty-six (11.2%) cases of incidental prostate cancer were detected. The tumor volume of all the cases was insignificant cancer.The clinical outcomes of IPCa were satisfactory with the initial treatment of WW in the Chinese population.

Prostate neoplasms; Prostate; Transurethral resection of prostate

時間：2016-9-5 15：56：30

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160905.1556.044.html

R737.2

A

1671-167X(2016)05-0812-05

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.05.011

△ Corresponding auther’s e-mail, jinjie@vip.163.com