CHOPE方案結合左旋門冬酰胺酶治療T細胞淋巴瘤的回顧性分析

萬文麗，王 晶，朱明霞，張 巍，克曉燕

(北京大學第三醫院血液科，北京 100191)

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·論著·

CHOPE方案結合左旋門冬酰胺酶治療T細胞淋巴瘤的回顧性分析

萬文麗，王 晶，朱明霞，張 巍，克曉燕△

(北京大學第三醫院血液科，北京 100191)

目的：探討T細胞非霍奇金淋巴瘤(T-cell non-Hodgkin’s lymphoma，T-NHL)的不良預后因素，研究CHOPE方案結合左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP)治療T-NHL的療效及不良反應。方法：收集2007年7月至2013年8月收治的61例T-NHL患者，隨機分為兩組CHOPE和CHOPE+L組(在CHOPE基礎上，第1、3、5、7、9、11天加用L-ASP)，并對其預后相關因素進行分析。結果： 61例T-NHL患者，隨訪時間為3～65個月，中位隨訪時間22個月，完全緩解率52.50%，部分緩解率 29.51%，總有效率為80.01%。CHOPE+L組完全緩解率57.89%，總有效率84.21%；CHOPE組完全緩解率43.48%，總有效率78.26%，兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。T-NHL患者的1年、2年及5年生存率分別為91.0%、87.6%、65.7%，兩組患者的總體生存時間差異無統計學意義(P>0.05)。43例結外鼻型自然殺傷/T細胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTCL)患者中，34例接受CHOPE+L方案、9例接受CHOPE方案，兩組患者的總生存時間差異有統計學意義(P<0.01)?；颊叩念A后不良因素有ENKTCL新模型、結外病變數和化療能否達到完全緩解。結論：CHOPE+L是治療ENKTCL的有效方案，可提高患者的生存率，改善預后。CHOPE+L能否作為T-NHL治療方案，尚需擴大樣本進一步研究。

淋巴瘤，非霍奇金；淋巴瘤，T細胞；藥物療法；天冬酰胺酶；生存分析

據世界衛生組織統計，淋巴瘤發病率正以每年7.5%的比率增長，是目前發病率增長最快的腫瘤之一。非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)是原發于淋巴結或結外淋巴組織的免疫系統惡性腫瘤，被分為B細胞(B-NHL)和T細胞(T-NHL)兩大型，其中T-NHL比B-NHL少見。由于T-NHL對化療藥物敏感性低、病情極易復發、療效較差且預后不好[1-3]，因此，一直是NHL治療的研究熱點，目前尚無標準化療方案，CHOP方案[環磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、長春新堿(vincristine，VCR)、阿霉素(adriamycin，ADM)、潑尼松(prednisone，PDN)]為最常用的方案之一，治療后的完全緩解率約為40%，5年生存率約為20%[4-5]。

近年來，有研究報道CHOPE[依托泊苷(VP-16)、表阿霉素(epirubicin，EPI)/ ADM、VCR、CTX、PDN]是T-NHL的有效方案[6]，此外，左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP)治療T-NHL也引起人們的注意。本研究回顧性分析2007年至2013年間61例T-NHL患者的病例資料，研究可能影響預后的因素，以尋找更好的化療方案，為T-NHL的治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2007年7月至2013年8月收治的61例T-NHL患者，包括北京大學第三醫院23例、北京同仁醫院28例、北京腫瘤醫院10例。所有患者均經病理學檢查確診為T-NHL，同時根據2001年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)淋巴組織腫瘤的分類標準進行分型，其中結外鼻型自然殺傷/T細胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTCL)43例、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL)7例、間變大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)7例、外周T細胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL)3例、肝脾T細胞淋巴瘤(hepatosplenic T-cell lymphoma，HSTL)1例。病例納入標準：全身狀況較好[東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～1分]，無化療及放療禁忌證；排除標準：有嚴重并發癥(如未能控制的糖尿病等)，嚴重心功能障礙及心臟病史，肝、腎功能不全，精神病史，妊娠、哺乳期婦女，過敏體質者，28 d內曾接受較大的手術及估計生存期<2個月的患者。

1.2 治療方法

化療前詳細詢問病史并行相關檢查，評價心、肝、腎等臟器功能，確保無化療禁忌證?；颊弑浑S機分為兩組：CHOPE組和CHOPE+L組。CHOPE組化療方案為：第1天，靜脈滴注CTX 750 mg/m2、ADM 50 mg/m2、VCR 1.4 mg/m2；第1～5天，每天口服PDN 100 mg/m2；第1～3天，口服VP-16，每天100 mg。CHOPE+L組在上述基礎上，第1、3、5、7、9、11天加用L-ASP 6 000 u/m2。21 d為1個周期，每2個周期評估1次?；熎陂g給予止吐等對癥治療，如外周血白細胞計數少于2.0×109/L，則每日皮下注射粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)至白細胞大于10.0×109/L。如出現Ⅳ度骨髓抑制，下一療程滴注的化療藥物可酌情減量。

1.3 療效和預后因素分析

按照WHO療效和不良反應評價標準進行臨床評估，療效包括完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)，CR和PR為有效?？偵鏁r間為治療開始到死亡或末次隨訪時間。不良反應按照WHO抗癌藥物毒性反應評分標準進行臨床評估，分為0～Ⅳ級。

乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和淋巴瘤國際預后指數(international prognostic index，IPI)評分等預后指標對預后評估存在一定的局限性，在此基礎上，Lee等[7]提出ENKTCL的新預后模型，認為B癥狀、Ann Arbor分期≥Ⅲ期、LDH水平高于正常、局部淋巴結受累(TNM分期N1～N3)為ENKTCL的獨立不良預后因素，根據4個不良因素的有無分為4組：1組，無不良因素；2組，1個不良因素；3組，2個不良因素；4組，3或4個不良因素。

1.4 隨訪和統計學分析

所有患者治療結束后，定期門診復查，并結合電話隨訪，隨訪截止日期2014年1月。所有數據均利用SPSS 18．0統計軟件進行處理。生存分析采用Kaplan-Meier法，計量資料采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，雙側P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床特征分析

61例患者中，男性46例、女性15例，男女比例為3.1 ∶1，發病年齡為15～65歲，中位年齡49歲，平均年齡46歲。CHOPE+L組38例，CHOPE組23例，比例為1.65 ∶1。大部分患者就診時臨床分期為ⅢA期以上，兩組患者在性別、年齡、分期及預后分級方面差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者一般臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical data of 61 patients n(%)

CHOPE, etoposide (VP-16),cyclophosphamide(CTX), vincristine (VCR), adriamycin (ADM), prednisone (PDN). CHOPE+L, CHOPE plusL-asparaginase(L-ASP). IPI, international prognostic index.

2.2 近期療效

61例T-NHL患者完成隨訪及療效評估，包括CR 32例(52.50%)、PR 18例(29.51%)、SD 7例(11.48%)、PD 4例(6.56%)，總有效率為 80.01%。 CHOPE+L組CR 22例(57.89%)、PR 10例(26.32%)， 總有效率為84.21%；CHOPE組CR 10例(43.48%)、PR 8例(34.78%)，總有效率為78.26%。CHOPE+L組的CR及總有效率均高于CHOPE組，但差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

2.3 遠期療效及生存情況

61例患者隨訪時間3～65個月，中位隨訪時間22個月，1年、2年及5年生存率分別為91.0%、87.6%、65.7%，其中CHOPE+L組患者1年、2年及5年生存率分別為89.4%、88.7%及78.4%，CHOPE組患者的1年、2年及5年的生存率分別為92.9%、85.9%及57.8%，兩組患者的總生存時間差異無統計學意義(P>0.05)。

43例ENKTCL患者的1年、2年及5年生存率分別為87.8%、83.8%、62.8%，其中34例接受CHOPE+L方案，9例接受CHOPE方案，5年生存率分別為82%和48%，差異有統計學意義(χ2=4.3，P=0.046)。

表2 CHOPE+L組和CHOPE組療效比較Table 2 Comparison of CHOPE+L and CHOPE patients

CR, complete remission; PR, partial remission; RR, response rate; SD, stable disease; PD, progressive disease.

2.4 預后因素分析

單因素分析發現，患者年齡、分期、LDH、β2微球蛋白(β2 microspheres，β2-MG)、ESR、細胞增殖核抗原(Ki-67)和IPI評分對長期生存率無明顯影響,而結外病變數、是否達到CR和ENKTCL新預后模型為本組患者的預后危險因素。

2.4.1 不同結外侵犯情況的生存分析 結外累及部位0～1的患者36例，中位生存期為23個月，2年生存率為97.2%；結外累及部位>1的患者25例，中位生存期僅18個月，2年生存率為72.4%。結外累及部位0～1的患者遠期生存率較高(χ2=7.43，P=0.006，圖1)。

2.4.2 不同化療方案療效生存曲線的比較 初次化療達到與未達到CR的患者中位生存期分別為27個月和10個月，2年生存率分別為100%和68.8%，前者明顯好于后者(χ2=11.96，P=0.001，圖2)。

2.4.3 ENKTCL新預后模型 ENKTCL新預后模型分組1～2組(20例)和3～4組(41例)的中位生存期分別為26.0和19.2個月，2年生存率分別100%和80.4%，兩組差異有統計學意義(χ2=3.94，P=0.047，圖3)。

2.5 不良反應

化療的主要不良反應為血液學毒性、心臟毒性和其他不良反應。(1)血液學毒性：表現為粒細胞、血小板的減少，CHOPE+L組和CHOPE組凝血異常發生率分別為23.68%和8.70%。(2)心臟毒性：3例出現心臟異常的患者中有1例為Ⅳ級，因較嚴重而出組。(3)其他不良反應：包括肝、腎功能異常，未見較嚴重的Ⅲ～Ⅳ度惡性、嘔吐等。無化療相關性死亡，兩組不良反應發生率差異均無統計學意義(P>0.05，表3)。

圖1 結外累及0～1組和>1組患者的生存曲線
Figure 1 Survival cruves of 0-1 and >1 group of patients with extranodal involvement

CR, complete remission.

圖2 達到CR和未達CR患者的生存曲線
Figure 2 Survival curves of CR and not CR group

圖3 ENKTCL 1～2組和3～4組患者的生存曲線
Figure 3 Survival curves of ENKTCL 1-2 and 3-4 groups

3 討論

T-NHL在歐美的發病率較低，只占整個歐美地區淋巴瘤的5%～10%，而在我國的發病率較高，占NHL的25%～35%[8-9]。由于T-NHL對化療藥物的敏感性差、易耐藥，且異質性明顯、侵襲性強、易復發、預后不良，目前尚無標準治療方案[10-13]，尋找T-NHL患者的不良預后因素和有效方案，已經成為臨床迫切需要解決的問題。

本組61例患者，男女比例為3.1 ∶1，男性明顯多于女性，發病中位年齡為49歲，>60歲者僅有6例(8.9%)；隨訪22個月(3～65個月)，23例CHOPE組患者CR率為43.48%，總有效率為78.26%，2年、5年的生存率分別為85.9%和57.8%。與國內外文獻報道的常規CHOP化療相比，CR率和生存率都有較大地提高，常規CHOP化療的CR率大多在24%～40%，且復發較快，5年生存率僅在20%左右[4-5]。本研究加用的VP-16是一種半合成鬼臼毒素衍生物，它對癌細胞的抑制有時間依賴性及劑量依賴性，并且與阿霉素和長春新堿類藥物有協同作用，有研究顯示，連續應用VP-16和地塞米松可以逆轉由多藥耐藥過度表達產生的耐藥現象[14]，因此在CHOP的基礎上加入VP-16可明顯改善CR率及生存率，對于臨床治療具有一定的指導意義，值得進一步研究。

本研究中38例CHOPE+L組患者在化療時還加用了L-ASP，有效率和總生存時間均高于CHOPE組患者。43例ENKTCL患者中有34例接受CHOPE+L化療方案，9例接受CHOPE化療方案，不同方案患者的生存率差異有統計學意義(P<0.01)。近年來，有報道應用以L-ASP為主的化療方案治療ENKTCL取得明顯療效[15-16]，這是因為T-NHL缺乏門冬酰胺合成酶，不能自我合成必須的門冬酰胺，必須依賴宿主供給，而L-ASP可水解宿主血清中的門冬酰胺從而阻斷腫瘤細胞獲取，抑制其蛋白質和核酸合成，促進細胞凋亡，達到抗腫瘤的作用，此外，L-ASP也可通過干擾DNA、RNA合成而起到抗腫瘤作用[17-19]。本研究中加用L-ASP的34例患者的有效率遠高于CHOPE組，說明L-ASP可能是治療ENKTCL的有效藥物，可提高患者的生存率，改善預后。至于L-ASP治療其他類型T-NHL的研究，還需進一步的探討和研究。

本研究的單因素分析結果顯示，結外病變數、ENKTCL新模型和化療能否達到CR為T-NHL的預后危險因素。結外病變數作為腫瘤相關因素，反映了腫瘤負荷的大小，可作為T-NHL患者的不良預后因素，與Kim等[6]及黃慧強等[4]報道的結果相似。ENKTCL新模型的4個因素中，LDH水平反映了腫瘤的增殖活性，可協助判斷腫瘤負荷大小，是動態觀察療效的重要參考指標，其對臨床許多腫瘤性疾病特別是血液系統腫瘤的診斷、療效及預后判斷均有重要意義[1]。Lee等[7]在對219例ENKTCL新模型患者進行新預后模型分析時發現，各組間差異均有統計學意義，國內也有學者認為ENKTCL新預后模型有統計學意義[20]。本研究結果顯示，ENKTCL新預后模型對T-NHL有較好的預后判斷價值。

表3 兩組患者不良反應比較Table 3 Comparison of adverse reactions in two groups of patients n(%)

有文獻報道，L-ASP有一定的不良反應，可引起凝血紊亂，導致大出血、過敏性休克和重癥胰腺炎等[21]，本組患者的主要不良反應為血液學毒性和凝血紊亂，但經對癥支持治療后，都能有所好轉，可以耐受，提示可在醫護人員密切觀察下應用L-ASP住院治療。

綜上所述，本研究結果顯示，T-NHL好發于中年男性，化療能否達到CR以及ENKTCL新模型對于T-NHL患者有較好的預后價值。L-ASP是治療ENKTCL的有效藥物，可提高患者的生存率，改善預后。以L-ASP為主的治療方案療效好、毒性反應小且耐受性好，值得臨床推薦使用，但尚需擴大樣本進一步研究。

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(2015-01-12收稿)

(本文編輯：趙 波)

Retrospective analyses of CHOPE plus L-asparaginase regimen in treatment of T-cell lymphoma

WAN Wen-li, WANG Jing, ZHU Ming-xia,ZHANG Wei, KE Xiao-yan△

(Department of Hematology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China)

Objective：To investigate prognostic factors of the T-cell non-Hodgkin’s lymphoma (T-NHL), and to study the clinical efficacy of CHOPE plusL-asparaginase(L-ASP) regimen for T-NHL. Methods: Retrospective analyses were made of 61 T-NHL patients who were treated from July 2007 to August 2013. Randomly divided into two groups CHOPE and CHOPE+L group(Based on CHOPE, added withL-ASP on the 1st, 3rd, 5th, 7th, 9th and 11th day).Results: Of the 61 patients evaluatd with the median survival was 22 (3-65) months，the complete remission rate was 52.50%, the partial remission rate 29.51%, and the response rate 80.01%. The complete remission rate was 57.89%, and the patial remission rate 84.21% in CHOPE+L and the complete remission rate 43.48%, the response rate 78.26% in CHOPE, respectively (bothP>0.05). The 1-, 2-, and 5-year overall survival rates were 91.0%, 87.6% and 65.7% respectively (P>0.05). But the overall survival rate in CHOPE+L was significantly higher than that in CHOPE group in extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type(ENKTCL) (P<0.05). The analysis of the prognostic factors indicated that ENKTCL, the outside junction lesions, and the CR rate were poor factors with statistic significance in T-NHL. Conclusion: CHOPE+L regimen has better efficacy for ENKTCL, but whether CHOPE+L regimen is used in the treatment of T-NHL, large prospective clinical trials are worth for further investigation.

Lymphoma, non-Hodgkin; Lymphoma, T-cell; Drug therapy; Asparaginase; Survival analysis

首都醫學發展基金聯合攻關項目(2009-1013)資助Supported by Joint Research Project of Capital Medical Development Fund (2009-1013)

時間：2016-9-5 9：41：30

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160905.0941.022.html

R733

A

1671-167X(2016)05-0841-05

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.05.017

△ Corresponding author’s e-mail, xiaoyank@yahoo.com