利卡汀聯合肝動脈栓塞化療治療中晚期肝癌的效果及安全性的系統評價

秦文俊++++++徐細明

[摘要] 目的 評價利卡?。?31I美妥昔單抗）聯合肝動脈栓塞化療 （TACE） 治療中晚期肝癌的效果與安全性。 方法 計算機檢索Medline、Cochrane、Embase、SCI、CNKI、萬方數據庫（截至2016年3月）。收集比較利卡汀聯合TACE與單純TACE的臨床對照試驗。采用Rev Man 5.2統計分析軟件對所有收集數據進行統計分析。 結果 共納入8篇文獻，其中2篇隨機對照試驗，6篇非隨機對照試驗，共967例患者。分析結果顯示，聯合組的近期有效率（OR=3.07，95%CI[2.06，4.58]）、半年生存率（OR=1.46，95%CI[1.25，1.70]）、一年生存率（OR=1.91，95%CI[1.41，2.57]）、兩年生存率（OR=2.19，95%CI[1.20，3.99]）、疾病進展時間（MD=2.13，95%CI[1.88， 2.38]）與對照組比較，差異均有統計學意義（P < 0.05）。兩組不良反應發生率比較，惡心嘔吐（OR=1.48，95%CI[1.09，2.01]）、白細胞減少（OR=2.53，95%CI[1.84，3.47]）、血小板減少（OR=2.12，95%CI[1.55，2.88]）、ALT（OR=1.59，95%CI[1.11，2.30]）及膽紅素（OR=1.76，95%CI[1.28，2.44]）比較，差異有統計學意義（P < 0.05），而發熱、腹痛、AST、白蛋白比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 利卡汀聯合TACE對于中晚期肝癌患者而言是一種安全且更有效的治療手段，但仍需密切觀察，積極預防處理不良反應。

[關鍵詞] 利卡??；肝動脈栓塞化療；中晚期肝癌；系統評價

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）09（a）-0046-05

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of licartin （131I-metuximab） combined with TACE for the treatment of advanced liver cancer. Methods Medline， Cochrane， Embase， SCI， CNKI and Wanfang Datebase were searched about clinical controlled trials of licartin combined with TACE for advanced liver cancer. All the data were analyzed with RevMan 5.2 software. Results Eight trials with 967 patients were in accordance with the inclusive criteria. There were two papers randomized controlled trials and other six papers were non-randomized controlled trials. Compared with the control group， the union group had higher effective rate （RR） （OR=3.07， 95%CI[2.06， 4.58]）， half a year survival time （OR=1.46， 95%CI[1.25， 1.70]）， one year survival time （OR=1.91， 95%CI[1.41， 2.57]）， two years survival time（OR=2.19， 95%CI[1.20， 3.99]） and time to progress （TTP） （MD=2.13， 95%CI[1.88， 2.38]）， and all the difference was significant. However， the adverse reaction， including nausea and vomiting （OR=1.48， 95%CI[1.09， 2.01]）， leucopenia （OR=2.53， 95%CI[1.84， 3.47]）， thrombocytopenia （OR=2.12， 95%CI[1.55， 2.88]）， ALT（OR=1.59， 95%CI [1.11， 2.30]） and bilirubin （OR=1.76， 95%CI[1.28， 2.44]）， with significant difference between the two groups （P < 0.05）. But the difference of fever， abdominal pain， AST and albumin had no statistical significance （P > 0.05）. Conclusion Compared with TACE alone， the licartin combined with TACE is a safe and effective treatment for advanced liver cancer. But the adverse reactions are also needed to observe closely and deal with actively.

[Key words] Licartin； TACE； Advanced liver cancer； Systematic review

最新統計數據顯示，肝癌在我國男性惡性腫瘤中發病率排第四位，死亡率排第二位；在女性惡性腫瘤中發病率排第七位，死亡率排第五位[1]。高發病率及死亡率嚴重威脅著人類的身體健康。盡管肝癌的診斷、治療技術不斷提高，其預后仍不樂觀，5年生存率僅有11%。目前肝癌的主要治療方法包括手術、介入、射頻消融、放化療及肝移植等。肝動脈化療栓塞（TACE）仍是主要治療手段之一，但由于其術后易有癌細胞殘留，導致復發、轉移，患者的總體生存率仍未明顯改善。因此，仍需探索新的治療手段。

近年來，用放射性核素標記單克隆抗體的放射免疫療法已成為肝癌的一種新的治療手段[2]。利卡?。?31I美妥昔單抗）為一種新的用于治療肝癌的放射免疫靶向藥物，由131I標記美妥昔單抗構成。其中美妥昔單抗與肝癌細胞表面特異性表達的HAb18G/CD147抗原結合，一方面可以阻斷HAb18G/CD147抗原介導的信號轉導通路，抑制肝癌細胞的侵襲轉移，另一方面抗原抗體結合使131I放射性核素在腫瘤部位集中，損傷肝癌細胞的DNA最終導致細胞死亡[3]?；谝陨献饔?，自利卡汀研發以來，臨床上常將其與TACE聯合用于抑制TACE治療后殘留肝癌細胞的復發與轉移，但聯合應用的療效與安全性到底如何呢？目前尚無定論。本研究就利卡汀聯合TACE治療肝癌的報道在國內外主要數據庫進行檢索，篩選出符合條件的文獻進行系統分析評價，以期為利卡汀聯合TACE治療肝癌的臨床應用提供一定依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經臨床診斷或病理學確診的不可手術的原發性肝癌患者；肝功能Child-Pugh評分為A、B級；4周內未進行過任何化療。優先考慮納入隨機臨床對照試驗和半隨機臨床對照試驗，若未能檢索到相關的隨機對照試驗，則納入非隨機臨床對照試驗。干擾措施為利卡汀聯合TACE和單純TACE治療不可手術的原發性肝癌。文獻語種不限。

1.2 排除標準

①非臨床對照試驗；②實驗性文獻、個案報道、重復文獻；③樣本量較少、質量較差、信息量少的文獻。

1.3 結局測量指標

①近期有效率；②生存率；③中位疾病進展時間；④不良反應。

1.4 檢索策略

計算機檢索Medline、Cochrane、Embase、SCI、CNKI、萬方數據庫（截至2016年3月）。英文檢索詞為Licartin、131I-metuximab、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、liver cancer、hepatocellular carcinoma。中文檢索詞為利卡汀、131I美妥昔單抗、肝動脈栓塞化療、肝癌、臨床對照試驗。

1.5 資料提取與質量評價

所有文獻均由本研究作者獨立檢索審查，按事先設計的表格提取資料。由2位評價人對文獻質量進行評價，若有分歧通過討論解決或咨詢原作者。隨機對照試驗質量評價主要涉及以下幾個方面：①是否隨機，方法是否合理；②是否隱蔽分組；③是否合理采用盲法；④是否全程隨訪、報告失訪人數及其處理。非隨機對照試驗質量評價主要從以下幾個方面進行：①分組方法原則；②研究設計是否有平衡各組基線情況的方法；③對影響預后因素的描述；④統計分析階段有無減少偏倚的方法[4]。

1.6 統計學方法

所有數據資料均采用RevMan 5.2軟件進行分析。χ2檢驗各研究間數據的異質性，若結果顯示異質性較?。≒ > 0.05，I2≤ 50%），則采用固定效應模型進行分析，反之，采用隨機效應模型。計數資料應用優勢比（odd ratio， OR）及95%可信區間（95% confidence intervals，95%CI）表示，連續性資料應用均數差值（MD）及95%CI表示。繪制漏斗圖分析發表偏倚。對無法合并的研究結果、統計量及相關參數作描述性分析評價。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的一般情況及質量評價

根據以上檢索策略通過計算機進行檢索，共檢索出52篇文獻，閱讀標題及摘要后排除重復文獻和與本研究無關的文獻31篇，進一步閱讀全文后剔除單臂研究或病例數較少的研究13篇，最終納入8個研究，其中2個為RCT[5-6]，6個為nRCT[7-12]，3篇英文，5篇中文，共967例患者。2個RCT均未報道具體隨機方法以及是否采用了盲法，但在治療后均進行了隨訪并報道了失訪，質量評價為B級。納入研究的一般情況及nRCT的質量評價見表1～2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 近期有效率（RR）

7個研究[5-11]報道了近期有效率，將RCT與nRCT進行了亞組分析，亞組間無異質性（I2=0%， P = 0.35），各研究間異質性較?。↖2=17%，P = 0.30），故采用固定效應模型，結果顯示聯合組與對照組比較，差異有統計學意義（OR=3.07，95%CI[2.06，4.58]，P < 0.01）。見圖1。

2.2.2 生存率

①半年生存率：2個研究[6，10]報道了半年生存率，聯合組與對照組比較，差異有統計學意義（P < 0.01）。②一年生存率：6個研究[5，8-12]報道了一年生存率，亞組間及各研究間均無異質性（I2=0%），故采用固定效應模型進行分析，結果顯示聯合組與對照組比較，差異有統計學意義（P < 0.01）。③兩年生存率：2個研究[9，11]報道了兩年生存率，組間異質性較?。↖2=37%，P = 0.21），采用固定效應模型，結果顯示兩組比較差異有統計學意義（P = 0.01）。見表3。

2.2.3 疾病進展時間（TTP）與總生存時間

3個研究[5，8，12]報道了疾病進展時間，亞組間及各研究間無明顯異質性（I2=0%），采用固定效應模型分析，結果顯示兩組比較差異有統計學意義（P < 0.01）。見表3。僅一個研究[11]報道了平均總生存時間，聯合組與對照組分別為26.7月（95%CI 20.7～31.3個月）、20.6個月（95%CI 15.3～24.7個月），差異有統計學意義（P = 0.038）。

2.2.4 不良反應

2.2.4.1 臨床癥狀 ①發熱， 4個研究[7，10-12]報道了治療后發熱情況，各組間同質性良好（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示聯合組與對照組，發熱情況比較，差異無統計學意義（P = 0.68）。②腹痛， 4個研究[7，10-12]報道了治療后腹痛發生率，各研究間異質性較?。↖2=33%，P = 0.22），故采用固定效應模型進行統計分析，結果聯合組與對照組比較，差異無統計學意義（P = 0.56）。③惡心嘔吐 4個研究[7，10-12]報道了治療后惡心嘔吐情況，各研究間同質性較好（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示與對照組比較，聯合組惡心嘔吐發生率較高，差異有統計學意義（P=0.01）。見表3。

2.2.4.2 血液毒性 ①白細胞減少，5個研究[5，7，8，11，12]報道了白細胞減少，亞組間及各研究間均無明顯異質性（I2=0%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示聯合組白細胞減少發生率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01）。②血小板減少，5個研究[5，7，8，11，12]報道了血小板減少，組間無明顯異質性（I2=0%），結果顯示聯合組血小板減少發生率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01）。③ALT、AST、膽紅素、白蛋白4個研究[7，8，11，12]均報道了ALT、AST、膽紅素和白蛋白的變化，各研究間均無明顯異質性（I2=0%），均采用固定效應模型進行分析。結果顯示，聯合組的ALT和膽紅素異常率與對照組比較，差異均有統計學意義（P < 0.05）。而AST和白蛋白異常率與對照組比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 敏感性分析與發表偏倚

逐一刪除納入研究進行敏感性分析以評價單一研究對總體結果的影響，結果表明無單一研究可顯著影響原始分析和亞組分析結果的差異。對以上指標分別通過繪制漏斗圖觀察其發表偏倚，結果顯示各個漏斗圖的所有點均位于95%CI內，均勻分布在虛線兩側，未發現明顯的發表偏倚。見圖2。

3 討論

原發性肝癌是一種高發病率、高死亡率的惡性腫瘤。對于不可手術切除的肝癌而言，盡管TACE是最主要的介入治療方法，但受栓塞劑性質的影響其療效受到限制[13]。此外，由于TACE常需要多次重復治療，導致患者肝功能惡化，療效也受到限制[14]。因此我們仍需探索更有效的治療手段。目前臨床已證實經皮無水乙醇注射、射頻消融、分子靶向治療、基因治療聯合TACE可以提高進展期肝癌患者的生存期，降低肝衰竭的風險。然而，對于肝內多發病灶、腫瘤占據率較大或遠處轉移的肝癌患者，以上所有治療手段預后均不理想。

近年來，人們又發現了一種新的治療方法——放射免疫治療。利卡汀是一種由放射性元素131I標記美妥西單抗而成的藥物。美妥西單抗可以與肝癌細胞表面高表達的抗原HAb18G/CD147特異性結合，使與其結合的131I在肝癌組織處凝聚，然后直接殺死腫瘤細胞[15]。此外HAb18G/CD147抗原是一個有著多種功能的細胞黏附分子，與腫瘤的轉移密切相關。它不僅參與了腫瘤細胞的黏附與運動、血管生成、信號轉導，還可以介導纖維母細胞產生基質金屬蛋白酶（MMPs）促進細胞轉移[16-17]。因此，利卡汀可以定向殺滅肝內外攜帶HAb18G/CD147抗原的腫瘤細胞，抑制轉移。鑒于以上作用，近年來越來越多的臨床醫生在TACE的基礎上聯合利卡汀治療進展期肝癌。本研究將對TACE聯合利卡汀治療中晚期肝癌的療效與安全性進行系統評價，以期為其更廣泛地應用于臨床提供理論依據。

本研究共納入了8篇文獻，其中2篇隨機對照研究，6篇非隨機對照研究，并對兩者進行亞組分析。既往關于TACE治療肝癌的研究結果顯示，RR大約范圍為12.0%～57.9%，中位生存時間范圍為7～19個月，一年生存率和兩年生存率范圍分別為42%～72%、0%～55%，與本研究中單純TACE治療肝癌的結果基本一致。而TACE與利卡汀聯合組的有效率、中位生存時間、生存率等結果都顯著提高，提示TACE與利卡汀聯合治療肝癌可能起協同作用。一方面，肝動脈栓塞使肝癌組織的血供大幅減少，利卡汀在腫瘤中保留時間延長，作用增強；另一方面，腫瘤組織內的化療藥物對利卡汀可起到放療增敏作用；此外，利卡汀的持續放射作用可以消滅TACE后殘留的肝癌細胞[18]。因此，利卡汀聯合TACE治療肝癌療效優于單純TACE。本研究結果還顯示，不論TACE還是聯合治療術后均有部分患者出現惡心嘔吐、發熱寒戰、肝區疼痛等癥狀，其中兩組惡心嘔吐比較，差異有統計學意義，但大部分患者為Ⅰ/Ⅱ度胃腸道反應，經過常規處理癥狀可緩解。而對于血液毒性，聯合組白細胞、血小板降低更為明顯，且肝功能損傷也較對照組明顯，尤其是ALT和膽紅素，但僅有極少數病例發生Ⅲ/Ⅳ度不良反應。國內有統計[19]顯示，利卡汀聯合TACE治療肝癌引起的轉氨酶和膽紅素升高，絕大多數不超過正常值上限的1.5～2.5倍，僅有極少數患者達正常值上限的2.5～5.0倍，與本文納入的研究及Dai等[20]報道結果基本一致。聯合組以上不良反應可能主要由131I引起的放射性損傷，而美妥西單抗主要與肝癌細胞結合，對正常組織損傷較小。因此利卡汀聯合TACE治療肝癌相對安全，大部分患者均可耐受，但仍需密切觀察，積極預防處理不良反應。

綜上所述，利卡汀聯合TACE對于中晚期肝癌患者而言是一種安全且更有效的治療手段。但由于醫療道德和倫理方面的原因，對中晚期肝癌患者實施隨機雙盲對照試驗較為困難。本系統評價的文獻僅有2篇為隨機對照試驗，其余均為非隨機對照試驗，可能存在偏倚因素或檢驗效能不足影響評價結果。因此盡管本研究得出一些初步結論，但受文獻質量等因素的影響，對于本系統評價得出的結論仍應慎重對待。期待未來能夠開展較多大樣本、多中心、完全隨機雙盲的臨床試驗，這樣才能得到更為可靠的結論指導臨床工作。

[參考文獻]

[1] Chen W，Zheng R，Baade PD，et al. Cancer statistics in China，2015 [J]. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[2] Kassis AI，Adelstein SJ. Radiobiologic principles in radionuclide therapy [J]. J Nucl Med，2005，46（Suppl 1）：4S-12S.

[3] Zhang Y，Fang L，Zhang Q，et al. An oncolytic adenovirus regulated by a radiation-inducible promoter selectively mediates hSulf-1 gene expression and mutually reinforces antitumor activity of 131I-metuximab in hepatocellular carcinoma [J]. Mol Oncol，2013，7（3）：346-358.

[4] Deeks JJ，Dinnes J，DAmico R，et al. Evaluating non-randomised intervention studies [J]. Health Technol Assess，2003， 7（27）：1-173.

[5] 李臻，周進學，任建莊，等.131I美妥昔單克隆抗體灌注聯合經肝動脈化療栓塞術治療中晚期肝癌介入術后復發的臨床價值[J].中華肝臟病雜志，2013，21（10）：728-733.

[6] 郭曉東，孫婷，李珊珊.碘[131I]美妥昔單抗注射液聯合TACE治療原發性肝癌的效果分析[J].中國現代醫學雜志，2011，21（10）：1206-1208.

[7] 姚征，陳玉堂，羅君，等.（131）I美妥昔單抗注射液聯合TACE治療76例中晚期原發性肝癌的療效及安全性研究[J].介入放射學雜志，2016，25（1）：65-69.

[8] 肖建新，陳雷.TACE聯合131I美妥昔單克隆抗體治療介入術后復發的肝細胞癌患者療效及安全性分析[J].實用肝臟病雜志，2015，18（6）：655-658.

[9] 王公平，馮笑山，單探幽，等.肝動脈栓塞與（131）I美妥昔單抗注射液灌注治療原發性肝癌的臨床對比研究[J]. 中華腫瘤防治雜志，2009，30（13）：1022-1024.

[10] He Q，Lu WS，Liu Y，et al. 131I-labeled metuximab combined with chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma [J]. World J Gastroenterol，2013，19（47）：9104-9110.

[11] Wu L，Yang YF，Ge NJ，et al. Hepatic artery injection of 131I-labelled metuximab combined with chemoembolization for intermediate hepatocellular carcinoma：a prospective nonrandomized study [J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2012，39（8）：1306-1315.

[12] Ma J，Wang JH. 131I-Labeled-Metuximab Plus Transarterial Chemoembolization in Combination Therapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma：Results from a Multicenter Phase IV Clinical Study [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2015，16（17）：7441-7447.

[13] Song MJ，Bae SH，Lee JS，et al. Combination transarterial chemoembolization and radiofrequency ablation therapy for early hepatocellular carcinoma [J]. Korean J Intern Med，2016，31（2）：242-252.

[14] Chen CS，Li FK，Guo CY，et al. Tumor vascularity and lipiodol deposition as early radiological markers for predicting risk of disease progression in patients with unresectable hepatocellular carcinoma after transarterial chemoembolization [J]. Oncotarget，2016，7（6）：7241-7252.

[15] Li Z，Zhou JX，Ren JZ，et al. Clinical value of iodine 131I metuximab infusion combined with TACE for treatment of patients with post-intervention relapse of mid or advanced stage hepatocellular carcinoma [J]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2013，21（10）：728-733.

[16] Zhu S， Li Y，Zhang Y，et al. Expression and clinical implications of HAb18G/CD147 in hepatocellular carcinoma[J]. Hepatol Res，2015，45（1）：97-106.

[17] Ru NY，Wu J，Chen ZN，et al. HAb18G/CD147 is involved in TGF-beta-induced epithelial-mesenchymal transition and hepatocellular carcinoma invasion [J]. Cell Biol Int，2015，39（1）：44-51.

[18] Wu L，Shen F，Xia Y，et al. Evolving role of radiopharmaceuticals in hepatocellular carcinoma treatment [J]. Anticancer Agents Med Chem，2016.

[19] 許國輝，張智慧，李政文，等.131I肝癌單抗片段HAb18F（ab）2灌注治療原發性肝癌的臨床研究[J].介入放射學雜志，2005，14（6）：596-598.

[20] Dai D，Xu W，Liu J，et al. Safety and efficacy of a peripheral intravenous bolus of Licartin for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma [J]. Exp Ther Med，2013， 6（6）：1417-1422.