丹紅注射液治療特發性肺纖維化臨床療效及安全性的Meta分析

辛麗麗+姜淼+張賡+龔婕寧

[摘要]計算機檢索 Pubmed，EMbase，Web of Science，Cochrane Library，CNKI，CBM，萬方數據庫，VIP，檢索時限均從建庫至2016年5月，同時補充互聯網及手檢相關雜志的文獻，納入有關丹紅注射液治療特發性肺纖維化的隨機對照試驗（RCT）和半隨機對照試驗（quasi-RCT），并追溯納入文獻的參考文獻。由2名研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價質量后，使用RevMan 5.3進行Meta分析，系統評價丹紅注射液治療特發性肺纖維化的療效和安全性。共納入12個RCT，包括844例患者，試驗組423例，對照組421例。Meta分析結果顯示：與對照組比較，丹紅注射液組對臨床有效率[RR=1.36，95%CI（1.25，1.49），P<0.000 01]， DLCO提高值[MD=4.25，95%CI（3.32，5.18），P<0.000 01]， PaO2提高值[MD=14.51，95%CI（12.35，16.68），P<0.000 01]的改善作用更顯著，差異具有統計學意義。描述性分析結果顯示丹紅注射液能顯著降低血清TGF-β1含量。試驗組不良反應癥狀較輕、發生率低，提示丹紅注射液治療特發性肺纖維化的近期安全性較高，耐受性良好?，F有證據表明，短期內（<12周）使用丹紅注射液可改善特發性肺纖維化患者的臨床情況、提高DLCO及PaO2、降低血清TGF-β1含量，且不良反應少，安全性較高。但由于納入研究的局限性，急需高質量RCT更深入更全面地探究丹紅注射液對特發性肺纖維化的短期及長期有效性及安全性。

[關鍵詞]丹紅注射液； 特發性肺纖維化； 系統評價； Meta分析； 隨機對照試驗

[Abstract]To systematically review the efficacy and safety of Danhong injection for patients with idiopathic pulmonary fibrosis（IPF）， two researchers electronically searched PubMed， EMbase， Web of Science， Cochrane Library， CNKI， CBM， WanFang Data and VIP databases from the date of establishment to May 2016 for all randomized controlled trials（RCTs） and quasi-RCTs on the use of Danhong injection in patients with IPF. Manual search in relevant journals and search of relevant literature on other websites were also performed. The data extraction and quality assessment of included RCTs and quasi-RCT were conducted by two reviewers independently. Then， Meta-analysis was conducted by using RevMan 5.3 software. A total of 12 RCTs involving 844 patients were included， 423 cases in experiment group and 421 cases in control group. The results of meta-analysis indicated that the Danhong injection group was superior than the control group in clinical effectiveness（RR=1.36， 95%CI 1.25 to 1.49， P<0.000 01）， increased DLCO value（MD=4.25， 95%CI 3.32 to 5.18， P<0.000 01）， and increased PaO2 value（MD=14.51， 95%CI 12.35 to 16.68， P<0.000 01）. The analysis results showed that Danhong injection could significantly reduce the level of TGF-β1 in serum. There were no serious or frequently happened adverse effects in the Danhong injection group， indicating high safety and good tolerance of Danhong injection in treatment of IPF. The current evidences suggested that Danhong injection in short term use（<12 weeks） could increase clinical effectiveness， improve DLCO and PaO2， and decrease the level of TGF-β1 in serum of IPF patients， with less adverse effects. However， these results should be carefully interpreted due to the low methodology quality and small sample size of trials， and this conclusion had to be further verified by high quality， large scale and double blinded RCTs.

[Key words]Danhong injection； idiopathic pulmonary fibrosis； systematic review； Meta-analysis； randomized controlled trial

doi：10.4268/cjcmm20162024

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是機體對各種原因引起的肺泡損害的一種應答反應，病理過程包括上皮細胞的內部損傷、炎性滲出、肌成纖維細胞形成、成纖維細胞聚集、纖維化瘢痕形成等一系列過程，導致肺部組織結構發生不可逆性的病理變化，肺部無法進行正常血氣交換，最終導致患者呼吸衰竭而死亡，是多種肺部疾病的共同結局。由于對IPF發病機制的理解仍處于多種有研究觀察結果的“拼圖”時代，其形成過程的復雜性決定了單一特異性靶向藥物療效的不確切性。

中醫古文獻無“肺纖維化”病名記載，根據臨床表現的相似性，本病多屬于“肺痿”、“肺痹”、“喘證”、“咳嗽”、“肺脹”等范疇。中醫學認為肺纖維化病變的實質是“血絡瘀滯”，多由溫病肺熱證及慢性肺系疾病反復感染后發展而來。丹紅注射液是丹參和紅花提取純化制成的復方制劑，丹參、紅花均有活血化瘀之用，在此作用的基礎上，在中醫理論的指導下，廣泛應用于臨床心腦血管、內分泌、呼吸、消化等各種疾病的治療。本研究從循證醫學的角度出發，全面搜集丹紅注射液治療IPF的臨床研究并對其有效性和安全性進行系統評價，以期為丹紅注射液在IPF治療中的應用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究類型：丹紅注射液治療IPF的臨床隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（quasi-RCT），無論是否采用盲法，每組人數>20。

研究對象：符合2011年美國胸科學會/歐洲呼吸學會（ATS/ERS）關于IPF的診斷標準或我國2002年中華醫學會呼吸病學分會《特發性肺（間質）纖維化診斷和治療指南（草案）》^[1]關于IPF的診斷標準。試驗組和對照組的基線情況差異無統計學意義，年齡>18歲，病程不限。

試驗組：丹紅注射液+常規治療；對照組：常規治療。常規治療是指氧療、肺功能訓練、抗生素或激素治療，丹紅注射液用藥方式為靜脈滴注，劑量、療程不限。

結局指標：主要指標為臨床有效率^[1]；次要指標為DLCO（mL·min^-1·mmHg^-1），PaO2（mmHg），血清TGF-β1含量（pg·L^-1）；不良反應發生情況。

1.2 排除標準

重復報道；非臨床隨機或非半隨機對照試驗（動物實驗研究、理論探討、綜述及經驗總結、個案報道、分析類文章等）；無本研究所擬定的結局指標；文獻質量太差（報道信息太少或出現明顯錯誤以致無法利用；文獻試驗設計不嚴謹：病例診斷標準不準確、未準確提供病例數及治療前基線情況、未設對照組、統計方法不恰當等）；試驗組聯合用藥。

1.3 檢索策略

計算機檢索Pubmed，EMbase，Web of Science，Cochrane Library，中國期刊全文號數據庫（CNKI），中國生物醫學文獻數據庫（CBM），萬方數據庫，中文科技期刊全文數據庫（VIP），同時補充互聯網查找相關的文獻，追查已納入文獻的參考文獻，手工檢索其他相關文獻，以獲取以上檢索未發現的相關信息。所有檢索策略經多次檢索后確定。檢索時間均為從該數據庫最早收錄時間到2016年5月。文獻語種限中、英文。

英文檢索式“Danhong”，“Chinese herb medicine”，“Chinese traditional medicine herb”， “idiopathic pulmonary fibrosis”，“IPF”，“interstitial lung disease”。

中文檢索式“丹紅”，“肺纖維化”，“肺間質病”， “肺間質纖維化”，“肺纖維變性”。

以PubMed及CNKI為例，PubMed檢索策略見下。

①idiopathic pulmonary fibrosis，IPF， interstitial lung disease；②Danhong， Chinese herb medicine， Chinese traditional medicine herb；③clinic observation；④以上3種。

CNKI檢索策略如下。

①肺纖維化，IPF，肺間質病，肺間質纖維化，肺纖維變性；②丹紅；③臨床研究；④以上3種。

1.4 文獻篩選、資料提取與質量評價

文獻篩選：由2位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻，并交叉核對。首先閱讀文題，如符合納入標準，則進一步閱讀摘要與全文，如符合納入標準則納入。如遇分歧，則咨詢第3位研究者協助判斷。

資料提?。河?位研究者獨立參考Cochrane協作網推薦的方法編制資料提取表提取資料，交叉核對，有分歧時討論解決。提取內容主要包括：納入研究的第一作者、發表時間、每個研究例數及男女比例、平均年齡及年齡區間、病程、研究設計類型、干預措施、對照措施、療程、結局指標及質量評價的關鍵要素等。研究內容缺乏或描述不清楚的文獻，盡量與原文作者聯系予以補充。

質量評價：由2位研究者按照Cochrane協作網對RCT的偏倚風險評估工具獨立進行，有分歧時討論解決。

1.5 統計學處理與分析

采用Cochrane協作網RevMan 5.3做Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）及其95%可信區間（95%CI），計量資料采用均數差（MD）及其95%CI表示。P≤0.05為差異有統計學意義。分析的結果采用森林圖表示。安全性研究采用描述性分析。

異質性檢驗：對納入的研究首先采用χ²檢驗進行異質性檢驗，若納入的各研究具有同質性（不存在異質性或異質性較?。≒>0.1，I²<50%），使用固定效應模型計算合并統計量。若納入的各研究異質性較明顯（P<0.1，I²>50%），首先分析異質性產生的原因，若無明顯臨床異質性或方法學異質性，則使用隨機效應模型計算合并統計量；若有臨床異質性可根據其來源做亞組分析或敏感性分析或考慮協變量的影響進行Meta回歸分析；若異質性過大，無法合并，放棄Meta分析，選擇描述性方法進行分析。

敏感性分析：一是改變合并效應量模型，二是去除權重最大的研究，三是逐一排除納入研究，進行重新分析，觀察效應量和P變化。

發變偏倚分析：當納入研究數量足夠多時，潛在的發表偏倚采用“倒漏斗”圖分析，OR或RR對數（lgOR或lgRR）為橫坐標，OR或RR對數值標準誤的倒數為縱坐標繪制，觀察估計值的散點分布，即試驗樣本大小與效應的回歸圖示分析。

2 結果

2.1 文獻檢索

初檢出相關文獻179篇，經逐層篩選后，最終納入12個隨機或半隨機對照試驗^[2-13]，文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價

納入研究共844例患者，其中丹紅注射液組423例，對照組421例，最小樣本量為48，最大樣本量為101。所有研究都提出隨機分配，5例未給出隨機方法，3例^{[8-9，11]}為半隨機對照試驗，4例^{[3-4，6-7]}為隨機對照試驗。納入研究均未描述分配隱藏、盲法、選擇性報告、其他偏倚來源。結果表明，納入此Meta分析研究的質量普遍相對較低?；咎卣饕姳?，方法學質量評價結果見表2。

2.3 Meta分析

2.3.1 臨床有效率 納入研究中，9例^{[2-6，8-10，12]}以臨床有效率為結果。異質性檢驗顯示各研究間無統計學異質性（P=0.99，I²=0%），故選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，丹紅組臨床有效率高于對照組，其差異有統計學意義[RR=1.36，95%CI（1.25，1.49），P<0.000 01]。9例研究Meta分析的95%CI橫線落在無效豎線右側，故可認為丹紅注射液在提高IPF臨床有效率方面有效，見圖2。

2.3.2 DLCO提高值 納入研究中，11例^[3-13]以DLCO為結果。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（I²=70%，P=0.000 2）?？紤]以上11個研究的異質性并非主要來源于臨床異質性及方法學異質性，故選用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療后丹紅組IPF患者DLCO提高值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=4.25，95%CI（3.32，5.18），P<0.000 01]。11例研究Meta的95%CI橫線均落在無效豎線右側，故可認為丹紅注射液在治療IPF提高DLCO方面有效，見圖3。

2.3.3 動脈血氣分析PaO2提高值 納入研究中，11例^[3-13]以PaO₂為結果。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性且異質性較大[MD=14.51，95%CI（12.35，16.68），P<0.000 01，I²=94%]。分析異質性來源得出，以上11個研究的異質性并非主要來源于臨床異質性及方法學異質性，故采用隨機效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，丹紅注射液的使用能顯著增加PaO2，效果優于對照組，其差異具有統計學意義（P<0.000 01），見圖4。

2.3.4 血清TGF-β1降低值 納入研究中，6例^{[3-4，6-9]}以血清TGF-β1為結果。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（I²=88%，P<0.000 01），由于對該指標的納入研究基線差別明顯，臨床異質性顯著，所以放棄Meta定量分析，只進行描述性分析。各研究2組患者治療前血清TGF-β1水平比較無明顯差異，治療后較治療前均有明顯改善（P<0.05），但治療組較對照組改善明顯（P<0.01），具有統計學意義。

2.3.5 不良反應 納入研究中，有6例^{[5-6，8-9，11，13]}研究交代不良反應的情況。4例^{[5，8-9，11]}表示未出現不良反應，1例^[13]研究過程中，2組各有3例自覺胃脘不適，經調整紅霉素片餐后服藥后消失（多考慮紅霉素胃腸刺激），未發現其他明顯不良反應。安全性方面，檢測結果未見明顯異常。1例^[6]統計了相關不良反應的發生率，觀察組、對照組的不良反應發生率分別為4.8%，19.0%，差異具有統計學意義（P<0.05），且觀察組只出現了口腔炎這一不良反應，病情較輕。

2.3.6 敏感性分析 采用3種方法進行敏感性分析：一是改變合并效應量統計分析模型，結果顯示臨床有效率和DLCO提高值、PaO2提高值的分析結果未發生統計學意義的改變，即改變效應模型后，效應量均未發生改變，結果仍具有統計學意義（P<0.000 01）。二是采用去除權重最大的研究方法進行敏感性分析，結果顯示，臨床有效率Meta分析的效應量（分別為P=0.99，I²=0%和P=0.98，I²=0%）、DLCO提高值（分別為P=0.000 2，I²=70%和P=0.000 2，I²=72%）和PaO2提高值（分別為P<0.000 01，I²=94%和P<0.000 01，I²=88%）前后未發生較大改變，并且仍具有統計學意義（P<0.000 01）。三是逐一排除納入研究，觀察效應量和P變化，結果顯示排除任何一篇研究文獻，臨床有效率和PaO2提高值P均小于0.000 01，而效應量未發生顯著變化。而對DLCO提高值的敏感性分析發現，去除1例^[11]研究，效應量發生較大改變，分別為P=0.000 2，I²=70%和P=0.13，I²=34%。3種方法共同提示臨床有效率和PaO2提高值的效應量敏感性低，具有良好的穩定性、可靠性，分析結果穩健可信。而DLCO提高值的效應量發生較大改變，提示其Meta分析結果穩定性較低。

2.3.7 發表偏倚分析 對以臨床有效率為結局的9例研究進行倒漏斗圖分析，結果顯示倒漏斗圖對稱性一般，見圖5，提示可能存在發表偏倚，分析其原因可能為納入研究試驗方法學質量低下及樣本量小導致文獻質量較低；陰性結果的試驗可能未發表；試驗組及對照組干預措施的應用和療程不完全相同。

3 討論

3.1 有效性及安全性分析

Meta分析結果顯示，丹紅注射液應用于治療IPF時，在提高臨床有效率、改善PaO2、降低血清TGF-β1水平等都優于單純的西醫對照治療，且差異具有統計學意義，但對DLCO的提高作用需謹慎看待。由于納入研究存在治療用藥時間短，無相關終點指標的報道，也未進行治療后的隨訪，因此無法判斷試驗組和對照組在降低患者死亡率、改善生活質量等終點事件方面是否存在差異。

6例納入研究報道了不良反應的情況，其中2例出現不良反應，但癥狀較輕、發生率低，且多考慮原因為西藥的副作用，提示丹紅注射液治療IPF的近期安全性較高，耐受性良好。但鑒于納入的臨床報道均是短期研究（<12周），其長期安全性尚不明確，需要更多高質量臨床研究觀察。

3.2 納入研究局限性分析

根據擬定的納入/排除標準，納入該Meta分析的12例研究均對基線資料、試驗組及對照組、結局指標進行了詳細描述，但仍存在以下局限性：首先，12例研究中都報道采用了隨機分配法，但有5例研究未明確給出隨機方法。所有研究均未說明采用盲法、分配隱藏、失訪/退出的處理、選擇性報告及其他偏倚來源等，提示納入文獻存在偏倚的可能性較大，證據強度偏低；其次，納入的原始研究樣本量較小、多為單中心研究，且存在一定的臨床異質性，比如病程、療程時間長短不一，對照組用藥存在差異，均對評價結果產生一定影響，從而影響結果及其論證強度；另外，所有研究均為國內研究，缺乏國外研究，存在較大的語種偏倚，可能影響Meta分析的結論及外推性。除此之外，由于手工檢索的限制及未對灰色文獻進行檢索，加大了發表偏倚的風險。通過以上幾個方面的分析，該Meta分析的結論需謹慎看待。

綜上分析，對目前的臨床證據系統評價的結論顯示，丹紅注射液治療IPF具有較好的臨床療效，且藥物安全性高。但鑒于現有研究存在方法學上的缺陷及可能受到各種偏倚的影響，降低了結論的可靠性。在今后的研究中，需設計合理、多中心、大樣本的隨機對照試驗來進一步驗證其療效，還要更全面的選擇用力肺活量、中醫證候積分、6 min步行試驗等IPF臨床治療的重要指標，盡量對病死率、生活質量改善等終點指標進行長期隨訪，以得出更為可靠的結論指導臨床實踐。

[參考文獻]

[1]中華醫學會呼吸病學分會. 特發性肺（間質）纖維化診斷和治療指南（草案）[J].中華內科雜志， 2002， 41（7）：498.

[2]周建西.多藥聯合治療特發性肺纖維化50例[J].中國實用醫藥， 2012，7（35）：147.

[3]閆平.丹紅注射液對特發性肺纖維化的療效分析[J].中國現代醫生， 2015，53（22）：123.

[4]孫蕓， 李婭青，呂曉東.丹紅注射液聯合依達拉奉治療特發性肺纖維化患者的臨床療效及對血清TNF-α和TGF-β1水平的影響[J]. 中國生化藥物雜志， 2015， 35（10）：38.

[5]汪飛，盧佩穎，婁國忠，等.丹紅注射液治療特發性肺纖維化50例[J]. 浙江中醫雜志， 2016， 51（5）：389.

[6]陶偉， 李益琪，毛標兵.丹紅注射液治療特發性肺纖維化的療效觀察[J].中國基層醫藥， 2014，21（22）：3436.

[7]陳平.丹紅注射液治療特發性肺纖維化的臨床療效及藥理作用探討[J].臨床肺科雜志， 2014，19（2）：319.

[8]陳永華，郭慧.丹紅注射液治療特發性肺纖維化的臨床效果觀察[J].中國現代醫生， 2013，51（19）：115.

[9]任鋒萍，王利民.丹紅注射液治療特發性肺纖維化的藥理作用及安全性分析[J].中國現代醫生， 2012，50（11）：140.

[10]尹世琦，桑玉蘭.丹紅注射液治療特發性肺纖維化患者的療效觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志， 2011，9（1）：116.

[11]林亞發，程宏寧.丹紅注射液治療特發性肺纖維化患者的臨床分析[J].臨床肺科雜志， 2016，21（1）：88.

[12]李紅梅.丹紅注射液治療特發性肺纖維化療效觀察[J].中國衛生產業， 2012（8）：56.

[13]蔡緒明，張軍城，曹利平.丹紅注射液治療特發性肺纖維化臨床觀察[J].陜西中醫， 2015，36（11）：1456.

[責任編輯 曹陽陽]