纖溶酶聯合他汀藥物治療頸動脈硬化斑塊臨床研究

郭曉玲，李 琳，楊艷杰，楊靜茹，李衛來，李 巖，劉 佳，孫 慧，孫 艷

（中國人民解放軍第266醫院，河北 承德 067000）

纖溶酶聯合他汀藥物治療頸動脈硬化斑塊臨床研究

郭曉玲，李 琳，楊艷杰，楊靜茹，李衛來，李 巖，劉 佳，孫 慧，孫 艷

（中國人民解放軍第266醫院，河北 承德 067000）

目的：探討纖溶酶聯合他汀類藥物治療頸動脈硬化斑塊的臨床療效。方法：選取2014年1月至2016年1月收治的629例患者隨機分為對照組和治療組，治療組給予纖溶酶靜點同時服用拜阿司匹林及阿托伐他汀鈣。對照組僅服用拜阿司匹林及阿托伐他汀鈣。動態觀察患者癥狀及體征改善情況，分別對比用藥前、后斑塊變化情況。結果：治療組總有效率為75.7％，高于對照組的66％，差異具有統計學意義（P＜0.05)。治療后，兩組患者頸動脈硬化斑塊均有改善，但治療組改善差異具有統計學意義（P＜0.05)。結論：纖溶酶聯合阿司匹林和他汀類藥物治療頸動脈硬化斑塊臨床療效確切，安全性好，值得臨床借鑒。

纖溶酶； 頸動脈硬化斑塊； 阿司匹林； 他汀類藥物

缺血性腦血管?。↖schemic Cerebrovascular Disease）是臨床最常見的腦血管疾病之一，具有致殘率、致死率及復發率高等特點，對人們的身體和心理健康造成極大威脅，給家庭和社會帶來沉重的負擔。頸動脈粥樣硬化（atherosclerosis AS）是缺血性腦血管疾病中最重要的病因和危險因素，動脈硬化會導致血管腔狹窄、血液黏液度增高，從而使血小板聚集性明顯增加、血流速度明顯降低，進而造成腦動脈栓塞，最終引發腦梗死等一系列缺血性腦血管疾病[1]。本研究探討纖溶酶聯合阿司匹林和他汀類藥物治療頸動脈硬化斑塊形成的療效，以期對缺血性腦血管病的臨床防治提供一定的參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料：選取2014年1月至2016年1月收治彩超確診的頸動脈硬化斑塊形成患者共計629例（554側），其中男性389例（344側），女性240例（210側），平均年齡65.17±9.86歲。平均病程21.5±3.8d。對患者一般狀況記錄，有神經功能缺損者進行NIHSS評分。均常規進行頭顱CT檢查排除出血性疾病。符合條件者根據入院先后順序按照隨機數字表法進行分段隨機分組。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽訂知情同意書。

1.2 診斷標準：頸動脈超聲診斷標準參照2009年中國醫師協會《血管超聲檢查指南》，頸動脈粥樣硬化斑塊Crouse積分法將頸動脈內膜中層厚度即IMT＞1.5mm定為斑塊形成，頸動脈粥樣分型主要包括正常、Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型，正常：IMT值＜1mm，內膜并未發現增厚，積分為0。Ⅰ型：IMT值≤1.5mm，內膜發現有局部增厚，積分為1。Ⅱ型：出現頸動脈硬化斑塊，但是并未發現明顯管腔狹窄，積分為2。Ⅲ型：20％≤管腔狹窄程度＜50％，積分為3。Ⅳ型：50％≤管腔狹窄程度＜99％，積分為4。Ⅴ型：血管內管腔完全閉塞，積分為5。

1.3 納入標準：①頸部血管彩超檢查符合上述標準，并通過頭顱CT檢查排除腦出血者并且無其他部位出血傾向者；②年齡20～85歲；③自愿加入本研究，能配合檢查者。

1.4 剔除、脫落、終止標準：①納入治療組后未參加或未按標準參與治療患者。②參與試驗未達到治療規定療程和標準的患者。③實驗期間不能排除干擾因素的患者。④因不良反應、治療無效等原因自愿退出的患者。⑤納入試驗治療期間出現嚴重不良反應或不良事件或不能耐受的患者，強制中止研究。⑥可能影響到課題結果的其他原因。

1.5 治愈好轉標準：治愈：斑塊消失；好轉：頸動脈內膜中層厚度減少0.1mm以上；無效：斑塊無變化或增厚。

2 治療與觀察方法

2.1 治療方法：對照組：給與服用拜阿司匹林0.1g，1/ d；阿托伐他汀鈣20mg，1/d。分別于用藥前、用藥后6個月復查斑塊情況。動態觀察患者癥狀及體征改善情況。治療組：纖溶酶皮試陰性者給與纖溶酶100u＋250mL生理鹽水靜點（第1天）；繼之纖溶酶200u＋500mL生理鹽水靜點（第2～10天）。用藥期間動態觀察凝血機制的變化，保證用藥安全。同時服用拜阿司匹林0.1g，1/d；阿托伐他汀鈣20mg，1/d。分別于用藥前、用藥后6個月復查斑塊情況。動態觀察患者癥狀及體征改善情況。

2.2 頸動脈斑塊超聲及其他實驗室檢查：采用飛利浦IU22彩色多普勒超聲儀，進行頸部血管超聲檢查，進

2.3 統計學分析：采用SPSS13.0版統計學軟件對數據進行處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用方差分析；計數資料以構成比表示，組間比較采用卡方檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 人口學資料：納入研究629例（具體見表1），兩組患者分別為：對照組316例，因各種原因未完成自然脫落37例，故實際完成279例，治療組完成276例，在完成實驗患者中年齡、性別等一般資料方面比較未發現兩組間構成不同（P＞0.05），差異無統計學意義。

表1 人口學資料

3.2 臨床結果：治療組治療前243側頸動脈斑塊形成治愈好轉率75.7％（其中斑塊消失33側），而對照組頸動脈斑塊245側治愈好轉率66％（其中斑塊消失18側），兩組間比較有統計學意義（T＝－3.98，P＝0.001），說明治療組較對照組治療效果更佳，強化了斑塊的控制效果。表2的分析結果為便于數據分析將每位患者頸部斑塊左右Crouse積分之和即總積分進行治療前后對比。同時對兩組的相應神經功能指標及動脈硬化內膜厚度等情況分別進行治療前后的對比，并組間進行比較。發現：神經功能NIHSS評分及左右頸動脈內膜中層厚度在各組間治療前后均有統計學意義（P＜0.001或P＜0.05）。同時兩組的神經功能評分、治療前后左右頸動脈內膜中層厚度均有改善。治療前兩組間神經功能對比治療組重于對照組，而治療后兩組之間對比無統計學意義（P＝0.1238），說明治療組治療效果優于對照組，對照組治療后Crouse積分相對于治療前，平均降低0.142分（P＜0.001），治療組治療后Crouse積分相對于治療前，平均降低1.08分（P＜0.0001），兩組均有明顯效果，但治療組臨床效果優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.001）。

表2 治療前后兩組患者指標情況比較（±s)

表2 治療前后兩組患者指標情況比較（±s)

指標　　對照組　　治療組　P值（組間）NIHSS（前）　1.98±2.05　3.24±2.25　0.0309 NIHSS（后）　1.50±1.45　1.73±2.37　0.1238 Crouse總積分（前）　5.69±1.67　5.75±1.88　0.9256 Crouse總積分（后）　4.62±1.89　4.33±2.11　0.001左厚度（前）　0.26±0.11　0.28±0.29　0.9582左厚度（后）　0.23±0.09　0.21±0.11　0.0032右厚度（前）　0.26±0.11　0.24±0.10　0.0167右厚度（后）　0.22±0.10　0.21±0.12　0.0328

4 討 論

中風是導致全世界死亡的主要原因之一，頸動脈粥樣硬化是主要的致病因素，并且對心、腦血管事件有著重要的預測作用，頸動脈粥樣硬化越重腦梗死復發風險越高。但其發病機制尚不完全明確，各種危險因素相互作用，互相協同加劇了動脈硬化的進展。有研究表明[2]，已明確診斷為缺血性腦血管病的患者中，存在頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）的高達81.2％。并且由其引發的缺血性腦血管疾病給家庭及社會都帶來極大負擔。在疾病早期發現斑塊或形成初期積極藥物干預，控制斑塊的進展并且逆轉其發展，成為現實世界共同的關注的問題。

有研究發現纖溶酶聯合抗血小板藥物、抗凝、活血藥物治療急性缺血性腦卒中對提高患者日常生活能力、改善神經功能缺損均優于不用纖溶酶的對照組[3]，并且顱內外出血風險小，不良反應少。另有隨機雙盲研究顯示纖溶酶治療急性腦梗死90d死亡率與對照組無明顯差異，但能夠明顯改善神經功能[4]。我院針對動脈硬化斑塊患者在常規給與抗血小板及他汀類藥物干預外，進行短周期的纖溶酶藥物治療，以期把斑塊內不穩定成分溶解，緩解斑塊的進展，臨床效果顯著，從而減少再次卒中的發生率。

纖溶酶系白眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶，屬于單鏈鋅金屬蛋白酶，主要通過作用于纖維蛋白原Aɑ鏈中的纖維蛋白A釋放，使其轉變成不完全性纖維蛋白單體，成為端對端結構，且不激活凝血因子Ⅷ，被纖維蛋白溶解酶降解而達到抗血栓和降纖抗凝作用。同時纖溶酶對血管內皮細胞產生誘導作用，使其釋放組織型纖維蛋白溶酶原激活物，使其激活纖溶酶原活化成有活性的纖溶酶，加強溶解血栓的功能。動物實驗也證實纖溶酶動脈導管給藥可增加堵塞血管再通率。美國國立衛生研究院（NIH）在2010年已注冊開始進行一項人纖溶酶大腦中動脈內給藥治療腦梗死的Ⅰ/ Ⅱa期臨床試驗。纖溶酶體內半衰期較長，有利于藥物有足夠時間隨血循環到達血栓部位而對體內纖溶系統無明顯激活作用，因此出血傾向小，使用安全。

[1]周霞，張誠.重組人組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療高齡腦梗死患者的臨床價值[J].中國醫學裝備，2014，11（12)：136～139.

[2]周曉輝，賀春鈺.缺血性腦血管病與頸動脈粥樣硬化及其危險因素的關系[J].臨床神經病學雜志，2005，18（5)：370～372.

[3]Biao Ma，Ying Zhang，Dan wu，et al.Affinity－Purification of Fibrinogenase with High Proteolytic Activity from Agkis－trodon halys（Chinese)Venom[J].Arch Pharm Res，2008，31（9)：1129～1136.

[4]尹俊雄，曾憲榮，程遠，等.纖溶酶治療急性期腦梗死的隨機雙盲對照研究[J].神經損傷與功能重建，2013，3（8)：118～120.

1006－6233（2016)10－1666－03

A【doi】10.3969/j.issn.1006－6233.2016.10.033

河北省承德市科技支撐項目，（編號：20132072）行斑塊定位、測量大小、厚度及狹窄程度。超聲操作者要求固定一人，便于減少測量人為誤差。進行血常規、生化、凝血全項、心電圖檢查。