腹腔鏡評估晚期卵巢癌患者能否行滿意的腫瘤細胞減滅術的Meta分析

趙魯文　于愛軍　張玉娟

[摘要] 目的 評價腹腔鏡對晚期卵巢癌患者能否行滿意的腫瘤細胞減滅術的診斷價值。 方法 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文摘數據庫（CBM）、萬方全文數據庫。檢索時間從1990-01-01到2016-06-01。提取相關數據并應用QUADAS-2工具評價文獻質量。對所有研究予以加權定量合并，計算敏感度、特異度及其95%CI。繪制綜合受試者工作特征曲線（SROC）。對納入文獻行敏感性分析。結果 本研究共納入11篇文獻，累計腹腔鏡評估1279例患者。敏感度對數與（1-特異度）對數的Spearman相關系數=-0.336，P=0.312，提示納入研究不存在閾值效應。匯總敏感度、特異度、診斷比值比分別為100%（95%CI：99%～100%）、79%（95%CI：76%～82%）、326.43（95%CI：125.53～848.85）。SROC曲線下面積（AUC）=0.9917 （SE=0.0072）。敏感性分析顯示納入的11篇文獻穩定性好，結果可信。 結論 腹腔鏡對晚期卵巢癌患者能否行滿意的腫瘤細胞減滅術的評估效能較高，是一種很有前途的探查方式。

[關鍵詞] 晚期卵巢癌；腫瘤細胞減滅術；腹腔鏡；Meta分析

[中圖分類號] R737.31 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（b）-0056-07

[Abstract] Objective To investigate whether laparoscopy can be considered as adequate and reliable as standard laparotomy in predicting optimal cytoreduction in patients with advanced ovarian cancer. Methods PubMed， Embase， Cochrane Library， CNKI， China Biology Medicine （CBM）， Wanfang database were retrieved for literatures on the laparoscopy for diagnosing resectability of advanced ovarian cancer from 1st January 1990 to 1st June 2016. The quality of included studies were assessed based on the QUADAS-2. All of the included articles were calculated pooled weighted sensitivity， specificity and 95%CI. Summary receiver operating characteristic （SROC） curve was made and sensitivity analysis was performed. Results Eleven studies were included in the Meta-analysis involving 1279 patients. Spearman correlation were -0.336 and P=0.312. There was no threshold effect in all studies. The pooled sensitivity， specificity and diagnostic ratio odds were 100% （95%CI：99%-100%）， 79%（95%CI： 76%-82%）， 326.43（95%CI：125.53-848.85）. AUC of SROC=0.9917 （SE=0.0072）. The AUC of SROC didnt change much when we removed the included studies one by one， and then do the Meta-analyses again. It meant that the quality of all included studies was reliable. Conclusion Laparoscopy showed good accuracy in evaluation satisfactory cytoreductive surgery on patients with advanced ovarian cancer and it is a promising exploration method.

[Key words] Advanced ovarian cancer； Cytoreductive surgery； Laparoscopy； Meta analysis

卵巢癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發病率位于婦科惡性腫瘤的第三位，但死亡率高居首位[1]。由于卵巢位于盆腔深部，沒有特異性癥狀，且缺乏有效的診斷方法，早期卵巢癌診斷較為困難，大約70%的患者確診時已屬晚期[2]。以往，通過血清CA125測定、超聲、計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等評估能否行滿意的腫瘤細胞減滅術[3]，準確率較低，導致25%～62%患者術后殘余腫瘤直徑>1 cm[4-5]。腹腔鏡評估具有侵襲性小、可操作性強等特點，但缺乏確鑿有效的證據，本研究通過Meta分析的方法對腹腔鏡評估晚期卵巢癌患者是否能行滿意的腫瘤細胞減滅術進行系統評價，以期幫助臨床工作。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究對象為晚期卵巢癌患者的文獻；②滿意的腫瘤細胞減滅術標準為殘余腫瘤直徑<1 cm；③金標準：開腹手術；④可提取四格表的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、假陰性值（FN）、真陰性值（TN），或者發布了相關的敏感度、特異度數據的研究。

1.2 排除標準

①綜述、個案報道；②重復發表或同一臨床試驗不同研究目的文獻；③方法學不健全的研究；④數據不完整的研究；⑤動物實驗。

1.3 檢索策略

計算機檢索：PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、CBM、萬方全文數據庫，以“advanced”、“ovarian cancer”、“ovarian carcinoma”、“ovarian neoplasm”、“ovarian adenocarcinoma”、“oophoroma”、“laparoscopy”為英文數據庫的檢索詞，以“卵巢癌”、“卵巢惡性腫瘤”、“晚期”、“腹腔鏡”為中文數據庫的檢索詞，檢索時間從1990-01-01到2016-06-01。手工檢索相關內容的綜述和納入文獻的參考文獻以發現潛在的符合納入標準的研究。

1.4 數據提取

由2名研究人員根據納入標準與排除標準獨立篩選檢索到的文獻，并提取納入文獻的第一作者、發表年代、樣本量、真陽性數、假陽性數、真陰性數、假陰性數。如有不一致的情況，雙方討論解決，仍有分歧，征求第三方意見。

1.5 質量評價

按照QUADAS-2條目對納入的文獻進行質量評價，對納入的每個研究逐條按“是”、“否”、“不清楚”進行評價[6]?！笆恰北硎緷M足此條標準；“否”表示不滿足或未提及；“不清楚”表示部分滿足或從文獻中無法得到足夠信息。

1.6 統計學方法

使用Meta-Disc 1.4軟件進行Meta分析。評價納入文獻的異質性，包括閾值效應及非閾值效應。如果無閾值效應，計算所納入研究的合并靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比以及診斷性比值比等指標。繪制SROC曲線，并計算AUC，估計試驗總的診斷精度。

2 結果

2.1 入選文獻基本特征及質量評價

初檢有關文獻1378篇，去除重復文獻后，共1246篇文獻，閱讀題名、摘要，嚴格按照納入標準，最后有11篇文獻[7-17]符合納入標準，文獻選取流程見圖1。累計腹腔鏡評估患者1279例，基本情況見表1。根據QUADAS-2質量評價條目并參照各個條目的評分細則，逐一對納入的研究進行質量評價，結果詳見表2。

2.2 文獻閾值效應檢驗結果

對SROC曲線平面圖進行檢驗，每一項研究的精確估計量所形成圖像的散點不呈“肩臂”狀分布，說明不存在閾值效應（圖2）。進一步計算敏感度對數與（1-特異度）對數的Spearman相關系數，結果顯示Spearman相關系數=-0.336，P=0.312，這表明納入研究不存在閾值效應（圖3）。通過以上兩個方面論證，本研究Meta分析在閾值這方面，納入的各研究不存在異質性。

2.3 Meta分析結果

腹腔鏡對晚期卵巢癌患者是否能行滿意的腫瘤細胞減滅術的合并敏感度為100%（95%CI：99%～100%），各研究間不存在異質性（圖4），特異度為79%（95%CI：76%～82%），各研究間存在異質性（圖5），陽性似然比為5.76（95%CI：1.47～22.59），各研究間存在異質性（圖6），陰性似然比為0.02（95%CI：0.01～0.04），各研究間不存在異質性（圖7），診斷性比值比為326.43（95%CI：125.53～848.85），各研究間不存在異質性（圖8）。納入研究的SROC曲線見圖9，AUC=0.9917 （SE=0.0072），Q指數=0.9628 （SE=0.0191）。

2.4 敏感性分析

將納入文獻逐一排除后重新進行Meta分析，得到SROC曲線AUC值與原Meta分析SROC曲線AUC值相比較，采用Z檢驗，比較排除文獻前后，AUC值無顯著改變（P > 0.05）（表3），Meta分析結果可靠。

3 討論

晚期卵巢癌患者只要能耐受手術，均應盡量切除腫瘤，若轉移灶不能完全切除，則需盡量切除腫瘤灶，減小腫瘤負荷，術后最大殘余腫瘤直徑達到1 cm以下，稱之為滿意的腫瘤細胞減滅術，其切除范圍除了全面分期手術的范圍外，還可能切除腹腔臟器轉移灶等[18]。為達到全面探查的目的，手術切口一般從上腹正中達恥骨聯合上緣。如不能行滿意的腫瘤細胞減滅術，勢必給患者帶來巨大創傷，且不能達到理想的效果。CT和MRI檢查腫瘤播散至腹膜敏感度較低，使得影像學用于術前預測腫瘤分期的價值不高。腹腔鏡除可以通過活檢明確病變性質外，因其具有放大作用還可以直視影像學檢查不易發現的小的腹膜播散性腫瘤灶，在明確腫瘤分布范圍，評估病情方面具有較大優勢，且手術創傷小，可以將其作為剖腹手術前對卵巢癌患者行滿意細胞減滅術可能性進行預測的輔助手段。

判斷本研究納入文獻的偏倚風險：病例選擇，只有4篇文獻[14-17]描述了病例的納入是連續的；待評價試驗結果的判讀均在不知曉金標準試驗結果的情況下進行；由于本研究的特殊性，完全靠開腹手術來判斷能否行滿意的腫瘤細胞減滅術是不現實的，也不符合倫理，金標準的實施會產生偏倚，只有Fagotti1等[11]和Petrillo等[14]的研究所有患者接受了金標準開腹手術驗證；病例流程和進展情況，腹腔鏡和開腹手術之間時間間隔均為恰當的，3篇文獻[8，11，13]不是所有的病例都納入了分析，風險較高。本研究納入的文獻均體現較好的臨床適用性。

本文采取Meta分析的方法綜合定量評價腹腔鏡評估晚期卵巢癌患者能否行滿意的腫瘤細胞減滅術的診斷價值，為臨床提供循證醫學證據。綜合評價的結果顯示，合并敏感度及合并特異度分別為100%、79%，說明漏診率為0%，誤診率為21%。合并陽性似然比為5.76，提示如果晚期卵巢癌患者通過腹腔鏡評估可以行滿意的腫瘤細胞減滅術時，此患者行滿意的腫瘤細胞減滅術的可能性是不能行滿意腫瘤細胞減滅術可能性的5.76倍；合并陰性似然比是0.02，提示腹腔鏡評估不能行滿意的腫瘤細胞減滅術時，基本可以排除行滿意腫瘤細胞減滅術的可能性。本研究SROC曲線下面積為0.9917，說明腹腔鏡對晚期卵巢癌患者能否行滿意的腫瘤細胞減滅術評估效能較佳。

診斷性試驗一般很難滿足隨機對照試驗的原則，而且不同的研究者在判斷試驗結果時，往往會采用不同的閾值，因此診斷試驗的結果大部分表現為異質性。本Meta分析各研究間不存在閾值效應，這表明雖然各項研究術者不同，可能采用不同的診斷界值進行結果判讀，但異質性并不是閾值效應所引起的。本文進一步試圖通過敏感性分析來尋找異質性的來源，結果顯示，未發現某一篇文章剔除后對Meta分析結果造成較大影響。由此可推斷，文獻的異質性的產生并不由于單篇研究占權重較大引起的，11篇文獻穩定性好，結果可信。

本Meta分析具有一定局限性：①納入文獻均通過計算機檢索得到，手工檢索的灰色文獻數量有限，受研究者語言限制，僅檢索英文和中文的文獻；②納入的診斷性研究多為回顧性研究，質量參差不齊；③納入各研究的診斷閾值不完全相同，影像學檢查認為不能行滿意的腫瘤細胞減滅術或狀況較差的患者未納入研究。

未來的研究應集中在診斷性腹腔鏡探查的價值，是否可以避免不必要的剖腹探查手術，對應用腫瘤標志物、影像學檢查、腹腔鏡聯合評估是否可行滿意的腫瘤細胞減滅術，以增強診斷效能。為得出更為可靠客觀的結論，有待于更多設計嚴謹的多中心大樣本量前瞻性的臨床試驗，應用明確的納入、排除標準和診斷閾值來減少異質性。

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（收稿日期：2016-07-11 本文編輯：李亞聰）