支架內再狹窄的治療進展

王海旭 王悅喜

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·綜述·

支架內再狹窄的治療進展

王海旭 王悅喜

支架內再狹窄； 藥物洗脫球囊； 介入治療

我國冠心病的發病率逐年升高，且由于不合理的飲食結構、相對不足的運動鍛煉以及各種心血管疾病危險因素使得冠心病的發病人群呈現年輕化趨勢。隨著冠心病發病率與住院率的不斷上漲，我國的冠心病經皮冠狀動脈介入治療 (percutaneous coronary intervention，PCI)手術量亦保持較高的年增長率[1]。PCI患者增多使得心臟支架的使用也隨之增加，因而暴露出一個十分嚴重的問題，即支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)。

ISR是指冠狀動脈造影(coronary arteriography，CAG)發現置入支架的血管狹窄超過50%，在支架邊緣外5 mm之內的新發增生性病變也認為是與支架相關的再狹窄病變。 20世紀70年代，單純球囊擴張血管成形術后的血管回縮率高達30%～60%，雖然當時還沒有支架的置入，但血管回縮亦考慮為ISR的危險因素[1]。20世紀80年代，裸金屬支架(bare metal stent，BMS)的出現使得PCI術后ISR發生率為30%[2-3]。而現今的藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)得益于紫杉醇、西羅莫司(雷帕霉素)等抗增殖藥物的使用，使DES置入術后的ISR發生率降至10%以下[4]。雖然ISR的發生率在逐漸下降，卻依舊無法徹底解決?？紤]支架術后雙聯抗血小板治療(dual anti-platelet therapy，DAPT)的時間、費用以及患者醫從性等問題，ISR的嚴重性更加不容小覷。ISR的治療方法有多種，隨著藥物洗脫球囊(drug-coated balloon，DCB)治療的興起，傳統的治療方式已逐漸被取代。

1 ISR的傳統治療方式

1.1 藥物保守治療

藥物保守治療為臨床上治療ISR最基礎的方法。通常是給予患者口服或靜脈注射硝酸酯類藥物增加冠狀動脈血供以改善心肌供血。但藥物只能緩解癥狀，并不能減緩ISR的進展。他汀類藥物、皮質激素、抗血小板藥物、血管緊張素轉化酶抑制藥等也均無法阻斷ISR的發生與發展。Ialenti等[5]在豬冠狀動脈上進行的一項小規模實驗顯示，支架置入后給予口服選擇性炎癥趨化因子抑制藥賓達利可以顯著改善晚期管腔丟失(late lumen loss，LLL)。雖然目前該藥物缺少大規模臨床試驗及循證醫學證據，尚不能應用于臨床，但仍是ISR藥物治療的一個新方向。

1.2 單純球囊擴張血管成形術

單純球囊擴張血管成形術(plain old balloon angioplasty，POBA)通過擠壓增生內膜以及進一步擴張原支架，從而有十分理想的即刻管腔獲益。因其沒有抗增殖藥物殘留，故POBA的并發癥相對較少，并且無需DAPT。但POBA早期管腔丟失現象十分明顯，且由于無法抑制新生內膜增生，由此可能導致再次狹窄。此外，POBA適應范圍局限，除局灶型ISR外，僅在分叉病變、小血管病變等難以再次置入支架或選擇其他治療方式時考慮POBA。且由于同為球囊擴張，DCB較POBA更為安全有效[6]，故POBA的應用日益減少。

1.3 切割球囊擴張血管成形術

同為球囊擴張，切割球囊擴張血管成形術(cutting balloon angioplasty，CBA)的即刻管腔獲益也十分理想。切割球囊的表面有三到四組高約1.2 mm的微型手術刀片，鋒利的刀片可以切開增生內膜與平滑肌組織，從而減少管腔彈性回縮，并使球囊固定于病變處，避免球囊滑脫。CBA同時可以切割新生內膜組織從而降低再次狹窄發生率[7]。Kong等[8]在豬冠狀動脈上的實驗表明，DCB聯合CBA治療ISR的效果要高于單純CBA治療。所以，CBA對于治療ISR最主要的價值是可以切割病變斑塊，為下一步的DES、DCB或生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffolds，BVS)置入、冠狀動脈內放射(intracoronary brachytherapy，ICBT)等其他治療方法預處理血管。

1.4 支架內再次置入支架

無論是何種類型的ISR均可再次置入支架治療，其術后均可以有與POBA術后相同理想的即刻管腔獲益，同時避免早期管腔丟失的現象。目前再次置入支架廣泛應用于ISR的治療。置入支架可以是BMS也可以是DES。DES表面覆蓋的抗增殖藥物與特殊載體結合后使得藥物在局部緩慢釋放，降低遠期ISR發生率，并且不會引起全身癥狀，長期效果優于BMS，所以DES的使用更為多見。Alfonso等[9]設計并實施的RIBS IV、RIBS V研究表明，ISR患者再次置入新一代的依維莫司洗脫支架(everolimus-eluting stents，EES)的效果要優于DCB，并且EES治療BMS內再狹窄(bare metal stent in-stent restenosis ，BMS-ISR)的效果要優于DES內再狹窄(drug-eluting stent in-stent restenosis，DES-ISR)[10]。對于再次置入的DES和狹窄的DES是否需同種藥物治療目前仍有爭議?？紤]抗增殖藥耐藥性等因素，應置入不同藥物的DES。Yabe等[11]設計并實施了一項80例患者的對照試驗。該試驗納入80例DES-ISR患者，24例使用同種DES組，56例使用不同種DES組，5年隨訪結果顯示，兩組間主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)發生率比較，差異無統計學意義。但隨后的亞組分析結果顯示，對于第二代DES-ISR，再次置入同種DES組MACE發生率要高于置入不同種DES組，差異有統計學意義(P=0.04)。同種DES組LLL也要高于不同種DES組[(0.86±1.03)mm比(0.38±0.74)mm，P=0.03]，差異有統計學意義。

現有研究將BVS用于治療ISR，其治療結果與DES相當[12-13]。BVS在完成其支撐血管、血管重塑的任務后會被人體吸收，避免傳統支架的金屬聚合物殘留。但由于BVS的支架結構與傳統支架較為不同，傳統置入方法可能使支架覆蓋不全從而發生支架內急性血栓形成，所以建議在光學相干成像(optical coherence tomography，OCT)或血管內超聲(intravascular ultrasounds，IVUS)指導下置入BVS。并且，置入BVS前應使用切割球囊或冠狀動脈斑塊旋磨術(coronary rotational atherectomy，CRA)等方法充分處理靶血管斑塊[14]。

1.5 ICBT

ICBT最初用于治療BMS-ISR。電離輻射可以有效抑制血管內膜增生，從而降低血管再狹窄發生率。但由于放射治療使血管內皮細胞延遲愈合,導致晚期血栓發生率增高, 需嚴格抗血小板治療；此外還有邊緣效應、LLL等問題，所以在DES廣泛用于臨床后，ICBT的應用大幅減少。Holmes等[15]實施的SISR試驗通過3年的隨訪認為DES治療BMS-ISR的靶病變血運重建(target lesion revascularization，TLR)要優于ICBT。但隨著近年來DES-ISR的發病率逐漸升高，ICBT又重新回到人們的視野。Negi 等[16]對186例患者行ICBT表明,ICBT治療ISR是安全、有效的，術后隨訪6個月、1年、2年、3年的TLR分別為3.3%、12.1%、19.1%、20.7%，并且所有患者未發生血栓事件。Lee等[17]進行的試驗同樣證明了ICBT的有效性，還表明ICBT對于移植血管也有良好的治療效果。相關Meta分析也指出，ICBT與再次置入DES早期效果、MACE發生率相當，僅DES的LLL要好于ICBT[18]。因此，ICBT仍不失為ISR的治療方式之一。

1.6 斑塊消融治療

斑塊消融是指清除管腔內的增生內膜與斑塊組織等從而重新獲得血管管腔。目前常用的斑塊消融方法有CRA、準分子激光冠狀動脈斑塊消融術( excimer laser coronary atherectomy，ELCA) 。CRA通過其高速旋轉的鉆石磨頭可以清除管腔內堅硬的斑塊，尤其適用于鈣化病變。但目前臨床上CRA并不常用于單獨處理ISR，而是作為血管鈣化嚴重、支架膨脹不良時支架置入前消斑治療或補救治療[19]。ELCA主要通過光化學作用、光熱作用和光機械作用進行斑塊消融，從而獲得更大的管腔面積，去除支架內的增生內膜[20]。Hirose 等[21]研究納入23例ISR患者，12例使用ELCA治療，11例使用普通球囊治療，術后6個月隨訪顯示，兩組TLR發生率相似，但ELCA 治療組LLL明顯好于對照組[(0.7±0.6 )mm比(1.3 ± 0.7) mm，P=0.03]，差異有統計學意義。國外亦有學者將ELCA與DCB聯合治療ISR，并取得了良好的治療效果[22]。但ELCA因技術要求高、操作難度大，尚未大規模應用于臨床，希望隨著ELCA研究的進展，可以為ISR的治療提供一個新的道路。

1.7 冠狀動脈旁路移植術

冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass graft，CABG)適用于彌漫型或反復發作的ISR。但CABG的手術禁忌證較多、手術風險大，所以并不作為ISR的首選治療，僅作為PCI的補充治療或者補救性治療。Zavalloni等[23]研究納入141例前降支血管ISR的患者，隨機給予PCI以及CABG治療，術后隨訪3年，PCI組與CABG組的MACE發生率分別為22.8%與30.9%(P=0.38)，TLR發生率分別為8.5%與8.4%，差異均無統計學意義(P=0.90)，CABG與PCI效果相當，但CABG組的并發癥發生率與住院周期要高于PCI組。

2 DCB

2.1 DCB治療ISR的循證證據

新生內膜過度增生被認為是ISR的機制之一。DES也正是因其表面的抗增殖藥物抑制新生內膜增生從而獲得了良好的治療效果。但DES長期緩慢地釋放藥物會導致血管內皮化延遲，增加晚期支架內血栓形成的概率。為了達到抗增殖藥物快速釋放、迅速吸收且長時間起效的目的，提出了DCB的概念。2001年誕生了可在病變部位精確定位并釋放藥物的DCB。2004年Scheller等[24]在豬冠狀動脈實驗中發現與POBA相比，紫杉醇洗脫球囊(paclitaxel-eluting balloon，PEB)可以顯著降低ISR發生率。Scheller等[25]研究結果顯示，術后6個月復查CAG，PEB的LLL[(0.03±0.48) mm比(0.74±0.86) mm，P=0.002]比POBA明顯降低，ISR發生率(5%比43%，P=0.002)、MACE(4%比31%，P=0.01)發生率與POBA相比也明顯降低，差異均有統計學意義。長期隨訪結果也展現出了PEB良好的治療效果[26]。PEPCAD Ⅱ[27]試驗共納入131例BMS-ISR患者，66例使用新普立(SeQuent Please)PEB組，65例使用紫杉醇洗脫支架(paclitaxel-eluting stent，PES)組。術后6個月行CAG顯示，PEB組的LLL低于PES組[(0.17±0.42)mm比(0.38±0.61)mm，P=0.03]，差異有統計學意義；隨訪12個月的研究結果顯示，PEB組與PES組的TLR分別為6%與15%(P=0.15)，MACE分別為9%與22%(P=0.081)。PEPCAD-DES的研究[28]比較了DCB 和POBA治療DES-ISR的結果，6個月隨訪結果顯示，DES組的LLL要優于POBA組。ISAR-DESIRE 3試驗[29]則比較了DCB、DES、POBA治療DES-ISR的結果，術后6個月隨訪顯示，DCB組與DES組治療效果相當，均優于POBA組?；诖罅颗R床證據，2014年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology ，ESC)和歐洲心胸外科學會(European Association for Cardio-Thoracic Surgery, EACTS)聯合發布血運重建指南[30]將DCB治療各類ISR(包括BMS-ISR、DES-ISR)的證據等級定為Ⅰ級A類推薦。來自中國的前瞻、多中心、隨機對照研究[31]顯示，PEPCAD China ISR共納入220例DES-ISR患者，隨機接受PCB(SeQuent Please)與再次置入PES治療，9個月后隨訪結果顯示，PCB組LLL相比PES組[(0.46±0.51)mm比(0.55±0.61)mm，P=0.32]。12個月的TLR分別為14.5%與13.6%，差異無統計學意義。因此，DCB與DES對于治療DES-ISR的效果相當，但DCB不失為更好的選擇。我國食品藥品監督管理局亦批準DCB作為治療ISR的臨床適應證。2016年出版的《藥物涂層球囊臨床應用中國專家共識》[1]亦推薦DCB用于治療ISR。

2.2 DCB的優勢與不足

在療效與安全性相同的情況下，與再次置入DES相比，DCB的優勢為：(1)可以均勻地將抗增殖藥物覆蓋于血管壁，不會出現支架膨脹不全、金屬分布不均引起的內皮延遲愈合，同時沒有支架的金屬網格殘留，避免血管內皮炎癥反應，從而降低晚期血栓發生率，減少了DAPT時間。(2)避免了支架的反復置入，可以減少對冠狀動脈解剖結構的影響，并且為患者保留了再次治療的機會。DCB還適用于凝血功能異常、出血風險高的患者[2]。DCB的不足之處在于急性管腔回縮問題，而這正是ISR的重要機制之一，一旦術中出現該問題，仍需置入支架補救治療。

基于現有臨床研究結果分析，DCB與再次置入DES可能是現階段治療ISR的最佳方法。DCB的出現可以說是心臟介入技術里程碑式的發展。我們同時期待隨著新技術的發展，能夠尋找避免ISR的方法。

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