脊髓損傷導致認知障礙及其相關機制的研究進展

羅澤汝心，譚波濤，伍亞民

·綜述·

脊髓損傷導致認知障礙及其相關機制的研究進展

羅澤汝心，譚波濤，伍亞民

脊髓損傷的研究主要集中在運動功能和感覺功能的缺失及自主神經相關的并發癥等方面，而對脊髓損傷后造成的大腦認知障礙的研究較少。影響脊髓損傷后認知障礙的因素主要有情緒、創傷性腦損傷、飲酒史、藥物濫用史和文化水平等，可能機制主要有創傷性腦損傷、大腦結構改變、腦內損傷和功能的改變以及不恰當的治療等。

脊髓損傷；認知障礙；創傷性腦損傷；綜述

[本文著錄格式]羅澤汝心，譚波濤，伍亞民.脊髓損傷導致認知障礙及其相關機制的研究進展[J].中國康復理論與實踐, 2017,23(4)：390-393.

CITED AS：Luo ZRX,Tan BT,Wu YM,et al.Advance in cognitive impairment and its related mechanisms for patients with spinal cord injury(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(4)：390-393.

脊髓損傷所造成的功能障礙極大地影響患者的生活質量，給社會和家庭帶來巨大的經濟負擔，因而對于脊髓損傷的研究一直以來都是神經科學研究領域的關注點。有文獻指出，脊髓損傷后的認知功能障礙相比其他功能障礙可能被低估[1]。伴隨預防醫學、臨床醫學和康復醫學的相互融入，脊髓損傷患者的康復逐漸成為一個綜合的過程。認知、記憶、情緒狀態對脊髓損傷患者學習功能、適應能力、融入生活等十分重要，最終影響患者最佳康復效果的實現模式。因此，促進身體和心理適應殘疾的過程，改善患者情緒、認知狀態也越來越受到重視。

1 臨床報道

作為人腦的高級生理活動，認知(cognition)功能對人記憶、語言、視空間、執行、計算和理解判斷等方面有著重要的影響，是中樞神經(central nervous system,CNS)獲取知識和/或應用知識的過程。早在20世紀60年代，國外就有學者注意到脊髓損傷后有約40%～60%患者出現認知功能障礙[2-5]。這些研究通過設計一系列神經心理學測試，根據評分結果來評價患者的注意力、記憶力等認知水平。在這個問題早期的探究中，Davidoff等總結前人的研究結果并對一些神經心理學測試進行改進(如引進哈氏分類測試等新的測試項目)來增強診斷的客觀性；他們發現，脊髓損傷12周患者各種神經心理學測試的陽性結果率為50%左右[1-2,5]。隨著事件相關電位(event-related potential,ERP)、腦電圖(electroencephalogram,EEG)等神經電生理技術的不斷成熟，認知與腦的關系的研究也變得越來越清晰。Lazzaro等用聽覺ERP N1、P2、P3記錄37例脊髓損傷患者的波幅、潛伏期等數據并進行分析，發現脊髓損傷患者的P2潛伏期明顯延長，四肢癱脊髓損傷患者的響應延遲時間明顯長于截癱患者，但其他項目并沒有顯著性差異[6]。Di Russo等也觀察到脊髓損傷后N100、P200等反應早期信息加工的成分有延遲[7]。Gordon等進一步發現損傷患者的皮層和皮層下網絡信號出現分布式障礙并對患者的評價和執行功能產生不良影響[8]。以上研究都表明，脊髓損傷患者的大腦中央信息處理功能受損，各類ERP測量發現其感覺編碼功能、聯系能力以及大腦記憶信息更新能力都有所減弱。在對患者出現認知障礙的特點方面，文獻報道比較一致。脊髓損傷患者出現的認知障礙主要集中在注意力分散、解決問題能力減弱、記憶力減弱等方面，具體表現為有些患者會記不清楚自己的名字、注意力渙散、無法集中等[1-3,5]。

2 影響因素

2.1 情緒

脊髓損傷是否直接造成患者認知功能障礙？還是由于損傷后的各種功能缺失以及疼痛等造成情緒、認知障礙？以及脊髓損傷后患者的情緒與認知障礙的關系如何？值得探究。

心理學研究發現，抑郁能影響患者專注力，甚至學習記憶能力[1,9-10]。Widerstr?m-Noga用調查問卷的方式對430例脊髓損傷患者進行自我感知調查，發現患者的悲傷情緒對患者的感覺、運動等功能的恢復有影響[11]。Murray對63例脊髓損傷患者的認知信念問卷結果提示，患者的抑郁程度、習得性無助水平與患者的損傷程度關系不大，而與患者的受教育程度、年齡、就業情況有關[12]。為了確定這種因素的影響，早前Davidoff等對66例脊髓損傷急性期患者做了一系列與認知相關的神經心理學測試和抑郁量表評分，發現這兩類評分結果沒有統計學差異[1]。這些研究提示，脊髓損傷后的抑郁等情緒問題可能并不是影響神經心理學測試結果的主要原因。但是，有學者對30例無酒精和藥物濫用史的脊髓損傷患者研究結果顯示，抑郁與認知障礙關系密切[1]。但單純相關性分析無法證明患者抑郁與認知功能受損的因果關系。

2.2 其他因素

脊髓損傷患者是否出現認知功能障礙和其他因素，如創傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)、飲酒史、藥物濫用史、文化水平等有關。但Davidoff等對30例脊髓損傷患者以TBI和非TBI分組行神經心理學測試，兩組得分并無差異[1]。最近有研究比較單純性TBI和脊髓損傷患者的各種神經心理學測試，結果發現只有涉及運動功能測試(如符號數字模式、書寫測驗等)腦損傷患者得分明顯低于脊髓損傷組；而涉及單純記憶學習、視聽覺測試(如雷伊聽覺測試)等，兩組患者得分無統計學差異[13]。同時，Davidoff等都曾明確提出脊髓損傷伴發的TBI尤其是輕度TBI的比例可能被高估[1,13]。因此，脊髓損傷后伴發的TBI是否是引起患者的認知功能障礙還難以確定。另外也有研究證實，飲酒、藥物濫用史、患者性別、年齡等因素均被視為影響脊髓損傷患者認知障礙評價的重要因素[1-5]。

3 可能機制

3.1 并發顱腦損傷

在急性脊髓損傷中有40%～50%患者伴發TBI[14-15]，因此，早期關于脊髓損傷后認知障礙的研究集中在TBI方面。然而，對于沒有TBI而出現認知功能受損的脊髓損傷患者，還缺乏很好的解釋。我們認為，一是創傷的沖擊力損傷脊髓的同時很可能也影響顱腦神經，引起與認知有關的功能部位輕度受損，但是臨床檢查手段并不能確認顱腦結構是否遭到損害[1,16]，因而忽略了這部分患者。但一些基礎研究提示，脊髓沖擊性損傷有較輕的顱腦損傷證據。Wang等[17]對42只成年雄狗進行后肢高速沖擊實驗，發現損傷僅8 h后在損傷動物的海馬和丘腦等處發生神經元變性和脫髓鞘改變。Zhang等[18]對成年白豬行脊柱高速沖擊鈍挫傷，他們發現損傷動物的記憶力等行為學方面有異常，動物損傷后腦電圖也有不同程度改變，但是缺乏組織學證明。因此，是否因為脊髓損傷的同時伴發不可察覺的腦損傷導致認知功能障礙，或是脊髓損傷通過其他途徑影響大腦認知功能還需要更多的證據。

3.2 大腦結構改變

隨著技術的進步，神經影像學的發展使得人們可以直觀觀察脊髓損傷患者大腦的結構變化。皮質脊髓束的損傷不僅引起相應傳入腦區(比如感覺運動皮層)的萎縮，而且臨近區域的腦結構也存在退變和萎縮[19-20]。這種腦的結構改變直接和患者的運動、感覺功能改變相關[21]。通過使用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)，Nicotra等[22]發現脊髓損傷患者大腦情感控制區域的激活與正常對照人群存在著明顯的差異：反應中樞敏化的前扣帶回、中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray,PAG)在脊髓損傷患者中有異常激活；而膝下扣帶區域(subgenual cingulate)的低活性狀態則提示脊髓損傷患者存在情感脆弱的可能。利用光遺傳學影響技術，Hilton等[23]最近發現，皮質脊髓束的損傷會引起腦皮質區域的功能改變，這種改變是引起動物運動功能自發恢復的主要原因。國內有學者證實[24]，皮質激素束的缺失會導致腦和脊髓之間纖維投射，以及大腦局部纖維投射的變化。這些研究說明，腦的結構改變對行為學變化重要影響，同時也提示脊髓損傷后的腦結構變化可能是認知、情感障礙的結構基礎。

3.3 腦損傷和功能的改變

也有報道指出脊髓損傷后產生的繼發性損傷可能是引起認知功能障礙的主要原因。這些繼發性病理變化包括上行神經元軸突發生變性和脫髓鞘，甚至神經元的凋亡消失；相關的重要神經營養因子在脊髓和腦內表達的改變；腦內功能區域的重塑，都對中樞神經系統，特別是與認知相關的海馬、丘腦和皮質等部位造成各種類型的損傷[25-27]。

Wu等[28-29]研究大鼠脊髓鈍挫傷介導腦內慢性炎癥，指出脊髓損傷介導腦內細胞周期活化使得細胞周期蛋白表達增加，介導炎癥相關的因子表達上調，造成腦內與認知相關的區域持續的慢性炎癥。Guerrero等[30]用鼠脊髓損傷模型研究與巨噬細胞活化和調節的關鍵因子白細胞介素(interleukin,IL)-6對腦內炎癥的影響，他們發現通過IL-6拮抗劑競爭性抑制IL-6的表達，能增加腦內抗炎型M2巨噬細胞，使得炎癥減輕，并有助于功能恢復。此外炎癥也可激活自身免疫系統，同時脊髓損傷后機體免疫系統異常也被認為與認知障礙有關[31]。近年來越來越多證據表明免疫系統與中樞神經系統的密切作用，對神經元的生長、再生和突觸形成與可塑性可能有主導作用[32]。

最近有報道發現[33-34]，脊髓損傷后大腦有關認知障礙的區域內質網應激相關蛋白表達增高，提示內質網應激可能也參與脊髓損傷后海馬、皮質的持續炎癥和神經細胞死亡。

另外，脊髓損傷后產生的血管性癡呆這一問題也受到關注。脊髓損傷后患者的低血壓也與認知功能損害有關。脊髓損傷后交感神經系統受損，導致血壓調節功能紊亂，脊髓損傷患者，尤其是四肢癱患者常表現為低血壓和嚴重的直立性低血壓[35]。Phillips等[36]對20例有慢性低血壓的四肢癱和截癱脊髓損傷患者進行一系列神經心理學測試，發現低血壓引起患者記憶力下降，而用ɑ受體激動劑鹽酸多米君升高血壓后，似乎可以逆轉這一過程。

3.4 不恰當治療

有人指出[1]，脊髓損傷后大量的中樞神經系統抑制性鎮靜催眠藥、抗痙攣劑和激素對腦功能也有一定的損害，并引起患者認知障礙。而關于脊髓損傷后大量激素的應用對患者腦功能是否有益還存在爭議[27]。這些研究為臨床上全面了解患者情況，采取綜合的治療措施提供理論依據。

4 總結和展望

脊髓損傷后認知功能改變容易被忽略，由于臨床研究受到眾多因素的影響，目前國內也缺乏相關流行病學調查，人們對該方面的認識還十分粗淺。在發生機理上，我們認為脊髓損傷患者認知障礙與損傷瞬間的沖擊性物理傷害以及伴發的TBI有關；另一方面也與損傷造成的CNS繼發性反應，如腦內慢性炎癥有關。但目前為止，對這個問題的研究還處于探索階段，具體機制也并不清楚，許多研究也尚需進一步驗證。

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Advance in Cognitive Impairment and Its Related Mechanisms for Patients with Spinal Cord Injury(review)

LUO Ze-ru-xin,TAN Bo-tao,WU Ya-min
Daping Hospital of Third Military Medical University,Chongqing 400042,China Correspondence to WU Ya-min.E-mail：yaminwu65@hotmail.com

Dysfunction after spinal cord injury mainly focused on the loss of motor function and sensory function and its complications instead of cognitive impairment.In this paper,the relevant reports of cognitive impairment in patients with spinal cord injury were collected. The influencing factors mainly contained emotion,traumatic brain injury,alcohol intake,drug abuse and educational level,etc.The possible mechanisms included traumatic brain injury,structure change of brain,brain damage and functional change,and inappropriate treatment,etc.

spinal cord injury;cognitive impairment;traumatic brain injury;review

R651.2

A

1006-9771(2017)04-0390-04

2016-08-11

2016-10-31)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.04.005

國家自然科學基金項目(No.30772299)。

第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所三室(創傷與燒傷國家重點實驗室)，重慶市400042。作者簡介：羅澤汝心(1991-)，男，漢族，重慶市人，碩士研究生，主要研究方向：神經損傷康復相關研究。通訊作者：伍亞民，男，博士，博士生導師，主要研究方向：脊柱脊髓損傷。E-mail：yaminwu65@hotmail.com。