小容量注射劑內包材相容性試驗

張 竹 孫麗艷 于?，?李雨晴

小容量注射劑內包材相容性試驗

張 竹 孫麗艷 于?，?李雨晴

目的 考察小容量注射劑內包材與藥品的穩定性，相容性。方法 通過液相色譜，分析不同提取條件，內包材有關物質的變化及存儲過程中可見異物和微粒的增長情況。結果 通過7個品種小容量針劑的長時間相容性比對，BHT在滅菌和儲存過程中未發生遷移。結論 溴化丁基膠塞作為目前企業生產應用的內包裝材料對小容量制劑質量無明顯影響，總體相容性良好。

內包材；相容性；高效液相色譜；溴化丁基膠塞；BHT

藥瓶包裝材料是指直接接觸藥品的包裝材料和容器，主要包括各種材料制作的瓶、袋、內塞等包裝容器，以及觸及藥品的充填物、襯墊等物質。由于藥品包裝材料伴隨著藥品的生產、流通和使用的全過程，因此，藥品包裝材料的材質組成配方、原輔料選擇及生產工藝等因素，已成為影響藥品質量的潛在因素，對人體的健康可能產生一定的影響，也可能造成嚴重的醫療危害。另一方面，藥品生產企業抓藥品質量一直以生產和加工過程為中心，對藥品包裝材料的生產環節和所選用藥品包裝材料的材質并未給予足夠的重視。本研究就小容量注射劑使用的內包裝材料進行了考察分析，以期引起藥學工作者的關注[1-3]。

目前，企業生產的小容量注射劑使用的內包裝材料基本都是溴化丁基膠塞與低硼硅玻璃管制注射劑西林瓶。故此次實驗選擇了質量較好的藥用溴化丁基膠塞生產廠家湖北華強科技有限公司，該廠生產的溴化丁基膠塞配方中所用的抗氧劑為BHT（2,6-二叔丁基-4-甲基酚）。曾有資料報道，BHT可能在滅菌和儲存過程中發生遷移，影響藥物的穩定性，甚至危害人體健康。為此，本研究采用高效液相色譜法檢測膠塞在滅菌前后BHT的遷移和儲存過程中BHT在藥液中的含量變化情況，以及其他未知有關物質的變化，以確定該包材對藥品質量的影響程度，確保藥品的穩定性和安全性。

1 儀器與試藥

安捷倫液相色譜譜儀（1200，RRLC），DAD檢測器；立式壓力蒸氣滅菌器；XA205電子分析天平；KQ500VDE雙頻數控超聲波清洗液器；TU1901紫外分光光度計；XGIS型多功能安瓿滅菌器；GWF5J微粒分析儀；SC4000A型澄明度檢測儀；S210型酸度計；鋁蓋（生產廠家：煙臺耀民工貿有限公司）；化丁基膠塞（生產廠家：湖北華強科技有限公司，批號：201305037）；西林瓶（生產廠家：山東魯王藥用玻璃制品有限公司；批號：100311）；BHT對照品（Lot Number：81216）。

2 藥用溴化丁基膠塞與藥品相容性實驗

2.1 色譜條件 Agilent SB-C18色譜柱（5 μm，4.6 mm× 50 mm），流動相為水（A）-乙腈（B）（10:90）系統，等度洗脫。體積流量為1.0 ml/min，檢測波長為278 nm，進樣量為10 μl，柱溫為30 ℃。

2.2 對照品溶液的制備 精密稱取對照品BHT 10.66 mg，用甲醇定容于100 ml容量瓶中，制成0.1 mg/ml的對照品溶液，備用。

2.3 供試品溶液 ①肌氨肽苷注射液，批號：20131101，規格5 ml:8.75 mg（多肽）:1.25 mg（次黃嘌呤）；②骨肽注射液，批號：20130201，規格2 ml:10 mg；③蜂毒注射液，批號：20130201，規格2 ml:0.5 mg；④人參多糖注射液，批號：20130201，規格2 ml:6 mg；⑤肝水解肽注射液，批號：20130601，規格2 ml:20 mg；⑥小牛血去蛋白提取物注射液，批號：20131101，規格2 ml:80 mg；⑦氨甲環酸注射液，批號：20130701，規格5 ml:0.25 g。供試品溶液均為長春博奧生化藥業有限公司生產。

2.4 方法學考察

2.4.1 線性關系考察 取2.2項下對照品溶液，精密吸取5 ml置100 ml容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，按2.1項下色譜條件下，精密吸取1、2、5、8、10、20 μl，分別注入色譜儀中，測定色譜峰面積，以對照品進樣量為橫坐標，峰面積為縱坐標，繪制標準曲線，并計算出回歸方程。試驗結果見表1。

結果顯示，除去第6組（106.60 ng）值，BHT的進樣量在5.33～53.30 ng范圍內有良好的線性關系，進樣量為5.33 ng時基線噪聲是4.7，故5 ng也可認為是最低檢出限。

表1 標準曲線檢測結果表

2.4.2 精密度試驗 取2.2項下對照品溶液10 μl，重復進樣6次，測得RSD為0.35％，提示儀器精密度良好。

2.4.3 穩定性試驗 將2.2項下對照品溶液至室溫，放置1、6、24、36 h后，分別進樣10 μl，測得RSD為1.75％，方法顯示BHT對照品甲醇溶液36 h內穩定。

2.4.4 回收率試驗 精密量取2.2項下對照品溶液5 ml，置10 ml容量瓶中加甲醇稀釋至刻度，搖勻，再分別精密吸取稀釋后的溶液0.5、0.8、1.2 ml置25 ml容量瓶中，加肝水解肽注射液至刻度，搖勻，分別注入色譜儀中，測定其峰面積，做平行樣，按標準曲線公式x=A（平均峰面積）+5.7059/0.8700計算出BHT的量。試驗結果見表2。

表2 樣品加BHT對照溶液回收試驗

結果顯示，平均回收率為101.24％（n=3），表明BHT在肝水解肽注射液中可定量檢出。

3 藥用溴化丁基膠塞中BHT與有關物質檢測試驗

3.1 超聲試驗 分別稱取膠塞10、15、20 g，各18份，剪碎，其中9份用水定容于10 ml容量瓶中，分別超聲30 min、1 h和2 h，另外9份用甲醇定容，分別以45.80 kHz功率超聲相同時間，進樣。結果顯示，溴化丁基膠塞中的BHT在水與甲醇提取中均未檢出；水超聲提取溴化丁基膠塞未檢出有關物質，而甲醇超聲提取的溴化丁基膠塞溶液檢出有關物質，其量隨膠塞量的增加而增加，表明膠塞中的有關物質溶于甲醇不溶于水；甲醇超聲提2 h后有關物質檢出量與含量均減少，表明檢出的有關物質不穩定，長時間在熱的甲醇中易分解或揮發；因溴化丁基膠塞中有關物質溶于甲醇不溶于水，故小容量水針劑使用溴化丁基膠塞的有關物質不會游離到藥液中[4]。

3.2 高溫滅菌實驗 分別稱取膠塞10、15、20 g，各3份，剪碎，置250 ml輸液瓶中，加水15 ml，密封，置高壓滅菌鍋中滅菌，溫度121 ℃，滅菌時間30 min，滅菌完成后放至室溫，過濾，進樣。溴化丁基膠塞在水中經121 ℃高壓滅菌30 min后，水溶液中未檢出BHT與有關物質。

4 內包材相容性試驗

4.1 內包材滅菌前后相容性試驗 分別用注射用水沖洗干燥的100 ml碘量瓶，取灌裝前樣品液3份，每份50 ml，先用微粒分析儀檢測不溶性微粒數量[5]；再用澄明度檢測儀在照度2000～3000 LX條件下檢測可見異物，并記錄可見異物數量；pH值與含量測定值為中間體數據；再取藥液灌裝后經121 ℃滅菌15 min放冷后的樣品，同法檢驗，pH值與含量測定值為成品數據。檢測結果用t檢驗判斷滅菌前后兩組數據是否存在顯著性差異，來判斷內包材與樣品的相容性。試驗結果（表3）顯示，滅菌前后經t檢驗法統計pH值、不溶性微粒、含量均無差異性；可見異物滅菌前后均未檢出。故在121 ℃滅菌15 min條件下，使用的內包材與樣品相容。

4.2 內包材長期相容性試驗 取留樣樣品分別在0、6、9、12、24個月進行留樣檢測，主要檢測pH值、可見異物、不溶性微粒、含量的變化情況，以考察內包材對樣品溶液的相容性。pH值與含量檢測結果用相對標準偏差分析方法，當相對標準偏差值小于2％時，則認為使用的內包材長期使用與藥液相容。不溶性微粒檢測結果，分別按10 μm和25 μm絕對平均增長數量與絕對平均增長數量的限度百分數來判斷，內包材在長期儲存條件下，是否有脫落、溶出等其他因素使不溶性微粒增加，試驗結果見表4～9。

通過表4～9對不同品種在陰涼處放置過程中檢測結果得知，留樣樣品的pH值、含量的相對標準偏差值均小于2％，可知使用的內包材對留樣的pH值和含量均無影響；膠塞外觀、可見異物檢查儲存前后均無變化；可知使用的內包材對留樣的膠塞外觀、可見異物均無影響；肝水解肽注射和蜂毒注射液不溶性微粒10 μm和25 μm絕對平均增長數量為2.3個/支和2個/支，其他品種均無增加；肝水解肽注射和蜂毒注射液絕對平均增長數量的限度百分數為0.038％、0.25％和0.33％、0.38％，其他品種平均增長數量的限度百分數均為零；可知內包材在長期儲存條件下對不溶性微粒無影響，故不能得出內包材有顆粒脫落、溶出或其他因素使不溶性微粒增加的結論。

5 討論

表3 內包材料滅菌前后相容性試驗

因第一次做相容性試驗，實驗設計上還存在一些問題，主要是樣本數量不夠，每一個品種都應增加樣本的批次，特別是對pH值較高的肌氨肽苷注射

表4 肝水解肽注射液內包材長期相容性試驗結果

表5 肌氨肽苷注射液內包材長期相容性試驗結果

表6 小牛血去蛋白提取物注射液內包材長期相容性試驗結果

表7 人參多糖注射液注射液內包材長期相容性試驗結果

表8 蜂毒注射液注射液內包材長期相容性試驗結果

表9 骨肽注射液注射液內包材長期相容性試驗結

液與pH值較低的蜂毒注射液側重進行更為詳細的試驗考察。用覆膜丁基膠塞與中硼硅玻璃管制注射劑瓶作對照進行考察試驗，進一步了解兩者之間是否存在差異，以提高藥品質量，保證用藥安全。

[1] 黃惠華,田維榮,晏馬成.藥品包裝材料對液體制劑質量的影響[J].藥學實踐雜志,2004,22(6):352-354.

[2] 紀立偉,胡欣.我國藥用丁基膠塞的應用現狀和存在的問題[J].中國藥業,2003,12(12):25-26.

[3] 趙霞,胡昌勤,金少鴻.對考察要用丁基膠塞與藥物相容性的思考與建議[J].中國藥事,2007,21(10):810-812.

[4] 張思娟,陳琳,曹建.紫杉醇注射液配套輸液器中鄰苯二甲醇二辛酯的溶出性考察[J].中國藥房,2008,19(9):698-700.

[5] 王啟師,胡征,解加揚.微粒是丁基膠塞影響輸液質量的關鍵因素[J].中國藥業,2003,12(5):24.

Small capacity injection in packaging compatibility test

Zhang Zhu Sun Liyan Yu Haiyao Li Yuqing

Objective Small capacity injection in packaging material and drug stability, compatibility.Methods Through liquid chromatography,analysis of different extract conditions,packaging material about the change of material and storage within the visible foreign matter,and the growth of the particles in the process.Results Through seven varieties of small capacity injection compatibility than for a long time,butylated hydroxytoluene did not occur in the process of sterilization and storage migration.Conclusion Brominated butyl rubber stopper as current production application of the inner packing material for small capacity does not affect the quality,the overall compatibility is good.

The packaging material;Compatibility;HPLC;Brominated butyl rubber plug;BHT

長春市食品藥品檢驗中心，遼寧長春 130012

張竹（1984-），本科學歷，主管藥師。研究方向：藥物分析。E-mail：qijiouruola@sohu.com

【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2017.01.004