胎球蛋白—A與動脈粥樣硬化

趙飛英

動脈粥樣硬化是多種疾病存在的現象，也是心血管疾病的主要危險因子，其中動脈鈣化是導致動脈粥樣硬化的重要因素，主要分為中層鈣化和內層鈣化2種類型，均為動脈壁上鈣過量的沉積。多種因素參與了動脈鈣化的整個過程，其中，胎球蛋白-A作為主要的多途徑影響血管鈣化的骨調節蛋白之一，越來越受到人們的關注。本文就近幾年國外有關胎球蛋白-A與動脈粥樣硬化的關系的一些進展做一綜述。

1 胎球蛋白-A的結構和生物學功能

1.1胎球蛋白-A的結構及分布 胎球蛋白-A（fetuin-A，FA）是一種由肝臟細胞合成分泌的血漿糖蛋白，隨后進入血液，作用于相應的靶器官。FA最早從牛血清中分離得到，屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的fetuin家族成員。其分子由同1條基因編碼的2個亞基通過二硫鍵連接而成，基因位于人類3號染色體（3q27），由7個外顯子和6個內含子及1個長約8kb的側翼序列組成，全長約38kb。共有3個結構域：2個cystatin樣結構域，1個未知結構域。FA在成人血液中的循環水平約為0.4～0.85g/L，主要運輸到骨基質，在成人和胎兒骨質中，FA的含量高于其它血漿糖蛋白300倍，隨著由胎兒、嬰兒到成人的成長，FA在骨基質中的水平會逐漸下降。FA在腦脊液中含量也比較高，但在鈣化的骨質包括異位鈣化損害中濃度最大。

1.2生物學功能主要表現以下幾方面：①抗炎癥作用：FA是一種抗炎癥介質，能夠參與巨噬細胞的失活，通過加強巨噬細胞對凋亡細胞的吞噬作用來減輕炎癥的嚴重程度，而其加強吞噬作用呈濃度依賴性；②參與胰島素抵抗：有研究表明不論在離體還是嚙齒類動物試驗中，FA有損害胰島素信號傳遞的作用，可以和胰島素受體的β亞基結合，結合后會抑制胰島素受體自身發生磷酸化，從而抑制胰島素信號通路，調控糖代謝[1]；③抗腫瘤作用：FA具有抑制癌癥的功能。通過與TGF-β結合，進而抑制TGF-β1與細胞表面的TGF-β受體結合和TGF-β信號通路，即抑制了Smad2/3的磷酸化和核轉位，抑制了TGF-β誘導的上皮間葉細胞的轉化，從而抑制了腫瘤的進程。

2 胎球蛋白-A與動脈粥樣硬化

2.1胎球蛋白-A的致動脈粥樣硬化作用 一些代謝性疾病，如糖尿病、脂質代謝紊亂易出現動脈粥樣硬化，早期認為，由于FA可導致胰島素抵抗和脂肪細胞功能異常，故可導致動脈粥樣硬化改變。Fiore等最早研究發現FA水平與頸動脈內-中膜厚度（IMT）呈顯著正相關，而后者被認為是早期動脈粥樣硬化的標志[2]。后來進一步分析發現，此研究中315例非糖尿病患者無1例出現IMT大于1 mm，此報道可能強調的是FA在早期動脈粥樣硬化中的積極作用。因此認為，FA與動脈粥樣硬化顯著正相關，尤其是在動脈粥樣硬化的早期階段。

2.2胎球蛋白-A的抑制動脈粥樣硬化作用

2.2.1胎球蛋白-A抑制鈣磷酸鹽形成的機制 FA抑制鈣磷酸鹽形成作用是被一個游離鹽沉淀試驗和利用培養成骨細胞進行的體外鈣化試驗所證實的，另外，顯性的FA缺乏大鼠體內易形成鈣化的體內試驗也支持這一結論，更加精確的說，FA通過形成易溶解的復合礦物質來抑制異位鈣化，這種物質被稱為胎球蛋白-礦物質復合體（FMC）或鈣蛋白顆粒（CPPs）。FA通過形成水溶性的FMC和CPPs可緩沖顆粒金屬過飽和和抑制異位鈣化所需的生理濃度。雖然也有報道稱，FMC和CPPs只是存在于大鼠體內，是否存在于人體內尚不明確。最近，Hamano等報道稱人體內FMC存在著明顯的鈣化傾向[3]。

2.2.2胎球蛋白-A對血液透析患者的動脈粥樣硬化抑制作用

透析患者中往往存在明顯的血管鈣化。因此，FA在這類病人中的抑制血管鈣化作用非常明顯。Ketteler等關注了此類病人FA與血管鈣化的相關性，他們發現透析患者血清FA水平明顯低于健康對照組；從低水平FA患者提取的血清難以在體外實驗中發揮異位鈣化作用。更為重要的是，透析患者中低水平的FA與心血管和全因死亡率有關，其機制可能是通過加劇血管鈣化所致。所以，在透析患者中，FA或許可以有效的抑制血管鈣化。

2.2.3胎球蛋白-A對腎功能正常人群的動脈粥樣硬化抑制作用 與上述結論相反的是，Mikami等[4]報道，糖尿病腎病的透析前期患者中FA水平與CAC無明顯相關性。在腎功能正?；颊咧?，FA與CAC無明顯相關性。目前很難解釋為什么FA與非透析患者的血管鈣化無相關性?？赡苡幸韵路矫嬖颍孩偬悄虿】赡苁且粋€重要的因素，因為它與胰島素抵抗和血管鈣化均有關聯。糖尿病和FA可協同促進胰島素抵抗和早期的動脈粥樣硬化，在早期，糖尿病掩蓋了FA的血管鈣化抑制作用；糖尿病本身或藥物治療或糖尿病合并的其它代謝性疾病等均可調節FA的功能和改變其水平；②檢測方法不一致。Hamano等[3]表明，進行FMC而不是血清FA檢測評估血管鈣化的重要性。目前FMC通過離心方法從上清液中分離（游離的FA），通過計算游離的FA能更好的評估與血管鈣化的相關性；③診斷技術的提高。隨著CT的廣泛應用，不僅可發現血管鈣化，而且能進行鈣化積分計算。但有兩種不同病理學形態的鈣化需引起重視，內膜和中膜的鈣化[5]。

內膜的鈣化發生在粥樣硬化斑塊中，其中一些危險因素，如高血壓，脂質代謝異常，吸煙等導致炎癥參與其中，往往導致血管狹窄和阻塞病變。然而，在透析患者和/或糖尿病患者較為常見的中膜鈣化往往沒有癥狀，但它可以出現血管硬化，導致血液動力學影響和繼發性的不良后果。由于FA在透析患者中很重要，所以中膜鈣化比粥樣斑塊中更重要。不幸的是，目前運用先進的CT仍無法區分內膜鈣化還是中膜鈣化。糖尿病可加速內膜和中膜鈣化，在透析患者中與中膜鈣化顯著相關。這種診斷的局限性將FA與血管鈣化的相關性變得很復雜。

2.2.4胎球蛋白-A在心血管疾病中的雙重作用 然而關于FA升高或降低是否會反應血管病變，我們必須考慮到FA的雙重性作用。首先，血管僵硬度是一種動脈壁的功能性改變。已有報道，健康人群中FA與動脈僵硬度呈顯著正相關，可以作為一個致動脈粥樣硬化的因子[6-7]。然而，在透析患者中，FA與通過PMV檢測的動脈硬度呈負相關。另外 ，一個縱向的研究表明，低水平的FA可以導致3、4期慢性腎功能衰竭患者1年后出現嚴重的血管硬化。因此FA與血管硬化的關系是錯綜復雜的。其次，FA參與外周血管硬化（PAD）中血管狹窄或阻塞病變已有很多報道，提示FA與外周血管硬化有相關性[8]。FA在合并PAD患者中水平明顯升高。再者，因為合并PAD的患者通常會被認為受到進一步的系統性的動脈粥樣硬化，所以，臨床表現和血管硬化的嚴重性需考慮其中。相應的，Lorant等[9]發現合并PAD的患者FA水平升高，在同樣的PAD患者中，他們比較了有中膜硬化和沒有中膜硬化的患者中FA水平，后者可能會反應中膜鈣化，PAD合并中膜鈣化的患者中FA水平低于沒有中膜鈣化的患者。這個例子說明了FA的雙重作用，因為在同一時間，他的促進動脈粥樣因素和抑制鈣化因素同時存在[10]。因此，在PAD患者中，FA水平可能依賴于動脈粥樣硬化進展和血管鈣化之間的平衡。

3 展望

綜上所述，對于FA的研究已涉及其結構、基因和生物學功能等方面。但在FA與動脈粥樣硬化方面的研究，未能明確闡明兩者之間的關系，甚至存在截然不同的意見。FA在不同的疾病及疾病的不同時期對動脈的硬化發揮不同的作用，但未能明確闡述其作用機制，隨著對FA研究的深入，有望成為臨床上動脈硬化檢測、預防和治療的新"靶點"。

參考文獻：

[1]許婷媛，姜愛俠，丁群芳.人胎球蛋白及其基因多態與代謝綜合征的研究進展[J].國外醫學（老年醫學分冊），2009，30（4）：167-169.

[2]Fiore C E， Celotta G， Politi G G， et al.，Association of high alpha2-Heremans-Schmid glycoprotein/fetuin concentration in serumand intima-media thickness in patients with atherosclerotic vascular disease and low bone mass[J].Atherosclerosis，2007，195 （6）： 110-115.

[3]T. Hamano， I. Matsui， S. Mikami， et al.， Fetuin-mineral complex reflects extraosseous calcification stress in CKD[J]. J. Am. Soc. Nephrol， 2010，21 （11）：1998-2007.

[4]S. Mikami， T. Hamano， N. Fujii， et al.， Serum osteoprotegerin as a screening tool for coronary artery calcification score in diabetic predialysis patients[J]. Hypertens. Res，2008，31 （6）： 1163-1170.

[5]J. Floege， M. Ketteler， Vascular calcification in patients with end-stage renal disease[J].Nephrol. Dial. Transplant，2004，19 （Suppl. 5） ：V59-V66.

[6]林進乾.代謝綜合征與心腦血管病關系的研究進展[J].中國療養醫學， 2009， 18（4）：356-357.

[7]袁明霞.代謝綜合征研究進展 [J].中華老年心腦血管病雜志， 2013， 15（1）：2-3.

[8]Jackson BM，English SJ，Fairman RM，et al.Carotid artery stenting：identification of risk factors for poor outcomes[J].J Vasc Surg，2008，48（1）：74-79.

[9]D.P. Lorant， M. Grujicic， C. Hoebaus， et al.，Fetuin-A levels are increased in patients with type 2 diabetes and peripheral arterial disease[J].Diabetes Care，2011，34（1）： 156-161.

[10]趙晏鐸，張永莉.代謝綜合征各組分與高血壓關系研究的進展[J].心血管康復醫學雜志， 2015（1）：110-113

編輯/金昊天