對比劑腎病發病機制及預防策略研究進展

楊章麗　賈曉云　許鍵

【摘要】 近年來，臨床上越來越多的應用對比劑，主要應用于醫學影像檢查、心腦血管及腫瘤疾病介入治療中，由此一來，由對比劑造成的急性腎損傷發生率逐漸提升，嚴重影響患者的腎臟功能，降低患者預后，且增加患者治療期間的經濟負擔。目前，研究者以及臨床中已經廣泛的重視對比劑腎病的預防及治療，取得了一定的研究進展。本研究綜述了對比劑腎病發病機制與預防策略的研究進展。

【關鍵詞】 對比劑腎??； 發病機制； 預防策略

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.30.092 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2016）30-0161-03

對比劑使用48 h內，新發腎功能障礙，且未發現其他引發原因，或者加重原有的腎功能障礙稱之為對比劑腎?。–IN），臨床診斷時，診斷標準為血肌酐增高25%以上，或升高44 μmol/L以上?，F階段，醫源獲得性腎衰竭病因中，占據第三位的為對比劑腎病，病死率較高，需要采取相應的預防措施降低CIN的發生率。本研究中，介紹了CIN的發病機制及預防策略。

1 CIN流行病學

目前，臨床上尚未形成統一的診斷CIN的標準，導致各家在報道CIN發病率時各異。關于CIN的診斷標準，歐洲泌尿生殖學會所提出的受到廣泛的認可：血管內注入對比劑后，血肌酐在3 d內增高超過25%，或升高44 μmol/L以上時即可判斷患者發生CIN[1]。但患者的年齡、性別等相關因素在很大程度上影響血肌酐的水平，因此，有學者提出，反映CIN時，采用肌酐清除率[2]。近年來，人們越來越警惕CIN，分析相關的危險因素后，有針對性的預防，一定程度上降低了住院患者CIN的發病率，而且改進了含碘對比機，將其腎毒性降低，盡管如此，CIN的發病率依然較高。CIN發生后，會增加院內相關事件發生率，比如大出血、靶血管血運重建等，而且會增加死亡、卒中等遠期嚴重不良事件的發生率，這說明，遠期不良事件發生、發展過程中，CIN促進作用明顯。

2 CIN的發病機制

2.1 腎臟血流動力學改變及髓質缺血性損傷

CIN發病機制中，最為主要的一項即為腎臟血流動力學改變。人體血流動力學被對比劑改變后，包含收縮相及舒張相。血管內部注入對比劑后，血液中流入對比劑，促進血漿滲透壓提升，增加血容量，因此，在第一階段中，會短暫擴張腎臟血管，時間為20 min左右[3]。之后，隨著尿液，大量的流失水、鈉及其他電解質，減少血容量，腎素、血管緊張素等縮血管物質的釋放受到反射性刺激，故而第二階段中，會痙攣性收縮腎血管，時間為4 h左右，或更長[4]。第二階段時，血管中舒張因子和收縮因子的平衡被打破，縮血管物質占據的比例增加，導致血管收縮，重新分布腎內血流，髓質相對缺氧，血液由此流至腎皮質，而髓質對缺氧的敏感性非常高，因而產生嚴重的缺血缺氧性損傷[5]。同時，鈉的重吸收和運送由髓質負責，第二階段中會排出大量的水、鈉，導致氧及能量過多的消耗，造成髓質工作負荷增加，進一步加重髓質缺血缺氧性損傷。在這一系列變化的影響下，腎臟細胞發生壞死或凋亡，損害腎功能。

2.2 腎小管的直接損傷

CIN發生、發展中，起到關鍵作用的為活性氧引起的氧化應激。對比劑進入人體后，導致腎臟血流動力學發生變化，增高腎內滲透壓，并導致腎實質發生缺血缺氧性損傷，黃嘌呤氧化酶被激活后，分解腺苷，產生活性氧（ROS）[6]。在生理條件下，ROS產生的量比較少，機體酶系統可迅速的將其清除，并不會損傷機體，但ROS產生過多，酶系統不能有效清除時，Ca2+/Mg2+依賴性核酸內切酶會被多余ROS激活，導致核酸結構及功能受到破壞，DNA分子損傷，氧化、交聯蛋白質和氨基酸[7]。細胞凋亡中，第二信使為ROS，結合刺激信號，可磷酸化p53，促進其結合Bax啟動子中的p53結合位點，導致Bax被上調，抗凋亡基因Bei-2的表達下調，線粒體在Bax促進作用下，前凋亡分子細胞色素c及凋亡誘導分子的釋放量增加，導致Caspases家族被激活，誘發細胞凋亡[8]。生物膜在ROS影響下，完整性被破壞，脂質過氧化物產生量顯著提升，導致細胞微環境穩定狀態被打破，誘導細胞凋亡，損傷組織，并影響臟器功能。誘導型NO合酶（iNOS）在上皮細胞氧化應激的促進作用下，增加產生量，腎小球系膜細胞、腎小管上皮細胞等為iNOS的分布位置，iNOS產生量提升后，或增加NO的釋放量，盡管超氧陰離子可被有效清除，但二者發生反應后，過氧亞硝基陰離子生成，氧化性更強，過氧化內環境下，增加其氧化性，導致氧化損傷加重[9]。

2.3 腎小管的間接損傷

對比劑使用后，重新分布腎內血流，腎髓質相對缺氧，導致血液流向腎皮質，造成缺血缺氧性損傷髓袢升支粗段，同時，水、鈉在對比劑高滲作用下，會增加排泄量，加重所致的工作負荷量，提升氧需求量，導致缺血缺氧性損傷進一步加重，引起腎小管上皮細胞死亡[10]。對比劑會增加血壓黏稠度，降低血細胞比容，髓質血管中會聚集大量的紅細胞，減低其流速，甚至造成停滯，而且會造成紅細胞皺縮、變形，降低紅細胞的攜氧能力，加劇髓質的缺血缺氧損傷。

2.4 腎小管阻塞

對比劑注入血管后，增高血漿滲透壓，提升血容量，形成滲透性利尿，增多尿酸鹽及草酸鹽的形成，腎小管被其形成的結晶堵塞，加重腎小管損傷程度。對比劑中，電解質含量比較多，較易增加Tamm-Horsfall蛋白的分泌量，腎小管上皮細胞在ROS誘導下，細胞產生壞死、凋落，結合Tamm-Horsfall蛋白后，膠狀物形成，導致腎小管被堵塞，影響腎功能[11]。

3 預防CIN的策略

3.1 篩查高?；颊?/p>

注射對比劑之前，醫護人員應準確的評估患者發生CIN危險性，依據評估結果，制定恰當的預防策略。如患者評估結果顯示，基礎腎功能正常，其他的危險因素并不存在，使用對比劑過程中，充分水化有效保證即可，特殊處理措施并不需要；如患者評估結果顯示，基礎腎功能伴有損傷，或者其他危險因素存在2項及以上，判定患者屬于高危人群，發生CIN的風險性非常高，使用對比劑的過程中，醫護人員應嚴格的進行處理，盡量的將對比劑的腎毒性降低，預防CIN的發生[12]。endprint

3.2 控制對比劑使用量

關于對比劑的使用劑量，目前已經形成如下共識：患者的腎小球濾過率不超過60 ml/（min·1.73 m2）時，使用劑量應控制在100 ml之內[13]。使用對比劑時，可參照公式來確定使用劑量，公式為5（ml）×患者體重（kg）/血肌酐（mg/dl），計算出的結果即為推薦的最大劑量[14]。醫生臨床應用過程中，可參照共識及公式確定具體的對比劑用量，盡量將對比劑對腎臟的損害降低，保護患者的腎臟功能。

3.3 選擇恰當的對比劑

臨床上普遍認為，安全性較高的對比劑為等滲對比劑碘克沙醇，但隨著人們對對比劑認識的提升，人們發現，對比劑在影響腎臟血流動力學時，主要影響因素為對比劑黏度，因此，在以后的CIN防治工作中，主要的研究方向為探索具有低滲透壓及低黏度的對比劑，以有效的降低對比劑對腎臟的毒性危害[15]。

3.4 停用腎毒性藥物

經過CIN發生風險性評估后，如評估結果顯示為高?；颊邥r，注射對比劑前24 h，潛在的腎毒性藥物應停止使用。目前，非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類、雙胍類降糖藥物、環孢霉素、他克莫司、兩性霉素B為已經明確的具有潛在腎毒性藥物，患者治療期間，若正在使用上述藥物，應在注入對比劑前24 h停用，降低CIN的風險[16]。

3.5 水化治療

CIN預防策略中，能夠明確降低其發生率的措施之一即為水化治療。對于住院患者，從注射對比劑前12 h開始，給予患者0.9%氯化鈉注射液1 ml/（kg·h），靜脈滴注，直至造影后12 h停止；對于門診患者，注射對比劑前囑咐患者飲水，造影后6 h，靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液[17]。通過水化治療，可顯著的降低CIN發生率，而且此種方法價格低廉，患者較易接受，具有非常高的臨床應用價值。

3.6 血濾

排出機體中的含碘對比劑時，較為有效的一種方法為血液透析，患者腎病比較嚴重時，必須要在術前及術后給予患者血液透析，減少對比劑在患者體內的沉積，降低其腎毒性，保護患者的腎臟功能，防止進一步加劇腎臟損傷[18]。通常，介入前4～8 h為開始血濾及擴容的最佳時機，且持續進行血濾及擴容，術后18～24 h后方可停止。

3.7 應用有益中和作用的藥物

（1）他汀類藥物：研究表明，他汀類藥物可保護人體的內皮細胞，將氧化應激減少，降低CIN的發生可能[19]。他汀類藥物于術前給予患者后，可有效的減少CIN的發生，但對于他汀類藥物預防CIN的作用，部分患者并不認同，還需要進行進一步的研究；（2）維生素C：維生素C是一種抗氧化劑，患者腎臟缺血后，給予患者維生素C后，損傷可減輕，而且可降低腎毒性藥物損害腎臟的程度，在氧化應激、腎血管收縮方面，維生素C的作用也較為明顯；（3）N-乙酰半胱氨酸（NAC）：臨床治療心肌梗死患者時，給予患者NAC后，CIN的發生率可有效降低，而且具備劑量依賴性，目前，多數學者普遍認為，CIN老年高?；颊咧?，預防性的常規用藥可選擇為NAC，并與水化治療相聯合[20]；（4）普羅布考：該藥物的抗氧化作用非常強，可降低血肌酐的增高幅度，預防CIN的發生。

綜上所述，CIN的發病機制比較復雜，臨床預防CIN時，盡管已經研究出較多的預防措施，但仍然處于研究的起步階段，還需要進一步的加大研究力度，研究出更多的預防策略，減少CIN的發生。

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（收稿日期：2016-06-26）endprint