藥物臨床試驗造假調查

邱銳

過去的一年半時間，內地制藥界經歷了一場“大風暴”般的洗禮。

以2015年7月22日印發《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》為標志，國家食品藥品監督管理總局（以下簡稱“食藥監總局”）以“最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”為要求，展開藥品臨床數據自查核查行動。被業內稱為中國醫藥史上，監管部門對藥物研發過程中臨床試驗數據問題的“最嚴核查令”。

截至2016年10月30日，食藥監總局核查中心共組織檢查員681人次，組成81個檢查組，對分布在319家藥企的148個新藥注冊申請品種進行了核查。

“風暴”過后的景象可以用慘烈來形容。截至2016年6月底，企業經自查主動申請撤回了1193個新藥，占應自查總數的83%；2016年10月，食藥監總局藥品審評中心共承辦新的藥品注冊申請中，已受理的有209個，創全年最低水平，而上一年同期數量則為548個，且這一數字還是當年的最低峰。因為監管部門大幅收緊的藥物臨床試驗質量審查標準，大陸藥企如今已經不再像從前一樣，隨意提交新藥注冊申請，而是開始變得謹慎、小心。

藥物臨床試驗，是藥物研發鏈條上最重要的環節之一，指藥企研發一款新藥后，將藥品送到醫院，在人體（病人或健康志愿者）上進行的藥物系統性研究。通過藥物臨床試驗，藥企能夠了解新藥對人體的療效和毒副作用幾何等情況。也就是說，一種藥物，究竟有沒有療效、安全不安全，主要靠臨床試驗數據來衡量。

然而在過去很長一段時間內，因為行業發展不規范、監管能力跟不上等原因，臨床數據造假或不規范現象像“潛規則”一樣，在中國相關行業內大量存在，且一直未有得到社會足夠的關注。

雖然此次突然對藥物臨床試驗嚴格審查，讓內地制藥界出現了階段性的“退潮”。但是仍需看到，藥物臨床試驗造假是一個有著“悠久歷史”的問題，其中牽涉多方利益，并非一兩次核查能夠改變。

正如“羅生門”一樣，每一方都有委屈和不滿、都希望將責任推到其他機構的身上。在這種背景下，單獨依靠提高監管標準與力度，畢其功于一役，大幅提高大陸臨床試驗質量，進而希望提高國產藥質量，效果尚待觀察。

撤了83% ：撤回保平安

“崩盤”、“不安”……一年多來，醫藥行業的朋友圈里流傳著許多帶有這些字眼的文章，文章都指向一件事——大量藥企把自己的新藥注冊申請撤回了。而這都源于食藥監總局開展的藥物臨床試驗數據自查核查工作。

變化始于一年半之前。2015年7月22日，食藥監總局發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告（2015年第117號）》（以下簡稱“第117號公告”）。該公告指出，所有已申報并在總局待審的藥品注冊申請人，須對已申報生產或進口的待審藥品注冊申請藥物臨床試驗情況開展自查，確保臨床試驗數據真實、可靠，相關證據保存完整。申請人自查發現臨床試驗數據存在不真實、不完整等問題的，可以在2015年8月25日前向國家食品藥品監督管理總局提出撤回注冊申請。

對于自查出來的問題，食藥監總局對申請人采取了“恩威并施”的策略。

“恩”的做法是，在食藥監總局組織核查前，藥品注冊申請人自查發現藥物臨床試驗數據存在真實性問題的，應主動撤回注冊申請，總局只公布其名單，不追究其責任。

“威”則體現在，食藥監總局宣布，將組織專家對申請人的自查材料等進行數據分析并視情況開展飛行檢查，也就是“突然襲擊”式的檢查。

檢查中被發現臨床試驗數據弄虛作假的，臨床試驗數據不完整不真實的，不僅意味著該藥品種注冊或不予通過，還要“追究申請人、臨床試驗機構、合同研究組織的責任，并向社會公開申請人、臨床試驗機構、合同研究組織及其法定代表人和相關責任人員?！?/p>

根據食藥監總局公開的信息，當時自查核查工作涉及1622個待審藥品注冊申請，其中新藥948個、仿制藥503個、進口藥171個。

這只是一個開始。此后的一年多時間里，食藥監總局又接連發布《食品藥品監管總局關于進一步加強藥物臨床試驗數據自查核查的通知》、《關于藥物臨床試驗自查情況的公告》、《關于藥物臨床試驗數據自查核查注冊申請情況的公告（2016年第171號）》等文件，督促自查核查工作的持續進行。

上述一系列的自查核查公告，并沒有立刻令眾多藥企掀起“撤回風潮”。業內人士告訴《鳳凰周刊》記者，許多藥企對于撤還是不撤曾猶豫了很久。對于申報藥企來說，如果選擇撤回，意味著前期投入全部“打水漂”。按照食藥監總局在2015年12月發布的《食品藥品監管總局關于進一步加強藥物臨床試驗數據自查核查的通知》規定，“對主動撤回的注冊申請，申請人可按新的要求重新組織開展臨床試驗”，如果藥企不想放棄注冊，就要重新組織臨床試驗。

業內估計，目前內地一個新藥生產批件的價格（即當前國內新藥研發成果交易的基準價格）可能已經上漲到超過5億，而相應的臨床批件則不低于4000萬至5000萬。此外，國家正在提高注冊成本和要求，再申報的難度無疑要比之前大大增加。以華海藥業為例，在食藥監總局2015年11月26日發布的公告中，其撤回數量居首，多達8個，撤回、不批準率高達90.48%。華海藥業在公告中透露，上述8個藥品已累計投入的研發費用約3800萬元（含部分品種的歐美注冊研發費用）。

撤回顯然會給藥企帶來不小損失，但是若等到檢查人員在現場核查時發現數據存在問題時，尤其是弄虛作假，不但藥品再也無法注冊，相關責任人也可能會面臨牢獄之災。

這并非危言聳聽，食藥監總局也適時發布了造假的后果。2015年12月7日，總局披露了常州制藥廠有限公司申報的阿司匹林緩釋片、蘇州中化藥品工業有限公司申報的瑞巴派特分散片、西安恩慈制藥有限公司申報的頭孢地尼干混懸劑等14家企業十余個藥品的造假情況，并表示“明確注冊申請人、藥物臨床試驗機構和合同研究組織的相關人員的責任，涉及醫療機構的相關責任人由衛生計生部門處理，涉嫌犯罪的移交公安機關”。

另外，截至2016年9月底，食藥監總局共核查117個注冊申請，對其中存在真實性問題的30個作出了不予批準的決定，約占應自查核查品種的2%；對涉嫌數據造假的27個品種11個臨床試驗機構和合同研究組織（CRO）予以立案調查。

在這樣的背景下，大部分藥企最終做出了“撤回”決定。一位醫藥界人士告訴《鳳凰周刊》記者：“先撤回吧，雖然自己也不確定有沒有問題，但還是撤回保險一些?！?/p>

于是，一股“退潮”般的景象展現在世人面前。在符合公告要求的上市和進口注冊申請的1622個新藥品種中，除去免臨床試驗的193個申請，共計1429個需要進行自查的品種。截止到2016年6月底，主動撤回數量達1193個，占比83%。

未撤回的仍有25%查出了問題

對于上述景象，有媒體以《八成新藥臨床數據涉假》為題進行了報道。對此，食藥監總局于2015年10月專門發文反駁。一位藥化注冊司負責人表示，不能簡單地把企業主動撤回歸結為數據造假。實際上，企業自查主動撤回有多種原因，有的是不符合臨床試驗質量管理規范，影響試驗結果科學性和準確性；有的是數據不完整，不可溯源，不足以證明申報藥品的安全有效；也有的數據不真實，不排除有故意造假行為。

該表態說明，食藥監總局認為臨床試驗的問題應該分為兩類：一類屬于不真實，一類屬于“不規范”。按照食藥監總局副局長吳湞2015年7月接受媒體采訪時的表述：要嚴格區分數據“不真實”和“不規范、不完整”兩類性質不同的問題。數據不真實問題，只要屬于主觀故意的，必須嚴肅查處。

由中國藥學會主辦的全國一級學術刊物《中國臨床藥理學雜志》2013年進行的一項調查顯示，在臨床試驗的各個環節中，有47.80%的臨床試驗機構在試驗實施過程中違規，更有高達85.70%的機構在試驗記錄環節存在問題。

此外，從官方口徑來看，“不規范與造假”問題也多次被提及。2001年，食藥監總局藥品認證管理中心檢查處處長曹彩在接受媒體采訪時承認：“大部分的新藥臨床研究仍處于不規范狀態，在這方面，中藥新藥的臨床試驗問題尤為突出?！?/p>

2004年，該局安全監管司藥品研究監督處一位處長曾透露，在他們以往的監督檢查中發現，臨床試驗存在較多不規范操作和違規問題。

十年后，2015年7月27日，吳湞在部署臨床數據自查工作的電視電話會議上仍然表示：“目前藥物臨床試驗中問題比較嚴重，不規范、不完整問題非常普遍?！?/p>

2016年初，食藥監總局在給各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局下發的一則通知中指出：“近期，總局針對部分試驗項目多、收費低的藥物臨床試驗機構的數據進行現場核查，發現大部分試驗項目存在數據不真實、不完整、不規范問題?！?/p>

此次核查發布的最新數據也表明，國內藥品的臨床數據真實性問題堪憂。截至 2016年9月底，食藥監總局共核查117個注冊申請。在這些注冊申請中，發現存在真實性問題的有30個，占比25%以上。而且，這些數據得來的時間，是在大量企業主動撤回注冊申請以后，繼續堅持的注冊申請本應在臨床數據上更為扎實，也就是說，存在作假問題的比例應該比實際情況降低了。

面對追責：利益鏈條上的推諉與博弈

對這場“史上最嚴”的數據核查，業內各方普遍給予肯定。石藥集團中央藥物研究院副院長楊漢煜此前在接受媒體采訪時表示，加強藥物臨床試驗數據自查核查等政策，對凈化市場環境、促進醫藥行業創新發展起到了十分重要的作用，“以前很多企業粗制濫造的藥品也往上報，根本沒有時間靜下心好好做創新”。

中國科學院院士、上海市科協主席陳凱先在2015年12月舉行的一次會議上表示，在這樣的歷史背景下，加強藥品數據核查十分必要。北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系主任史錄文則認為，藥企撤回注冊申請，說明其申報的藥品本身就有問題?！叭绻髽I有信心，就應當按照國家的要求和流程做，這樣才能保證藥品安全有效?！辈荒苡盟幤蟮慕洕鷵p失和公眾的健康相比，也不能因此質疑政策的合理性。

不過，大面積撤回、不批準以及被迫終止，給利益相關方不可避免地帶來損失：藥企面臨研發費用打水漂；合同研究組織不僅浪費了很多人力物力，還要承擔費用損失，以及繼續選擇臨床機構時的責任和壓力。在這種形勢下，所有利益相關方，與監管部門一起，彼此推諉、角力，甚至相互指責，在造假行為被曝光后，面對申請撤回所產生的經濟損失，以及可能的刑事責任究竟應該由誰來承擔，形成了一個“羅生門”。

目前，大陸新藥研發鏈條上涉及的機構主要有五部分：藥品生產廠家（又稱申辦者）、食藥監總局、經食藥監總局認證的藥物臨床試驗機構（簡稱GCP機構）、倫理委員會（簡稱IRB）以及合同研究組織（簡稱CRO）。

在藥物臨床試驗中，各方分工流程為：藥品生產廠家要想將藥品上市，必須到食藥監總局申請注冊。注冊手續中的一項為進行藥物臨床試驗。進行藥物臨床試驗之前，藥品生產廠家同樣需要到食藥監總局申請，經審查批準、簽發同意后，才能進行試驗。

一旦獲批，藥品生產廠家會拿著批文，選擇適合的GCP機構進行試驗，但是試驗的方案須獲得IRB批準。

此外，臨床試驗由于從設計、實驗操作，到數據統計分析，再到申請批文都是一個專業性極強的過程，催生了一種專業的中介機構——合同研究組織。一些藥品生產廠家也可能通過委托合同將整個流程外包給這樣的組織，直接等待最終的注冊批文。

當問題出現，較為復雜的流程與環環相扣的關系，讓每一方都在試圖將責任推到其他機構的身上。

作為監管方，食藥監總局堅稱問題主要出在申辦者和藥物臨床試驗機構兩者身上。2014年，原食藥監總局安全監管司藥品研究監督處就曾表示，造成臨床試驗質量不佳主要是申辦者對藥物臨床試驗機構的了解不夠、缺乏責任心；臨床研究機構相對短缺，法規不完善、法規執行情況不好，監管力度不夠。

2015年7月，吳湞在接受媒體采訪時表示，臨床試驗數據不真實、不完整，有著深刻的歷史和社會原因。不過，主要問題仍然出在藥品注冊申請人及其委托的臨床試驗機構身上。

吳湞稱，一些藥品注冊申請人對臨床試驗過程不參與、不監督，有的授意或者默許臨床試驗造假。申請人委托的臨床試驗機構對試驗行為沒有履行相應的監督責任，有的甚至成為規避監管、弄虛作假的“教唆者”。

藥企委屈多：申報時間太長了

藥企方面也有自己的委屈。恒瑞醫藥董事長孫飄揚在不久前的一次行業會議上“申訴”：監管部門在核查問題上，要界定造假和不規范，更要分清責任，打板子要打對地方，不要都打在申報者身上。恒瑞醫藥作為國內研發的佼佼者，也是目前撤回數量較多的上市藥企之一，其一個投資過億元的1.1類新藥（指未在國內外上市銷售的藥品）剛剛被撤回。

許多藥企認為目前國內新藥上市前的審批時間過長。以3.1類新藥（指已在國外上市銷售但未在國內銷售的制劑及其原料藥）的審批為例，根據專業醫學研究組織丁香園Insight數據庫的統計，申報臨床的平均審評時間為27個月，申報生產的平均審評時間為34個月，審評過程占據整個新藥研發時間的64%。而若開發的是同一款新藥，美國FDA進行新藥審批的平均時長僅為30個月，占新藥研發時間的31%。

在中國和美國，新藥均享受20年的專利保護期，當藥品審核的過程太長時，藥品進入市場后的盈利期就會大受影響。藥品研發本就需要巨額投入，所以一些遲遲無法盈利的藥企便在其他地方“開源節流”了。

此外，藥企還對進行臨床試驗機構充滿抱怨。中國對臨床試驗機構實行資格認證制度，即只有通過藥監部門審批的臨床機構（多為三甲醫院），才可以參與臨床試驗。但問題在于，藥物臨床試驗機構數量太少，與每年需要開展臨床試驗的項目數量嚴重不匹配，導致臨床試驗機構不堪重負，影響試驗的質量、規范。

據重慶醫科大學的論文《我國藥物臨床試驗現狀與對策研究》援引的2012年數據，我國擁有近6000家藥物研發企業和379家認證的藥物臨床試驗機構。而官方公布的數據顯示，在2012年當年經批準開展藥物臨床研究的項目高達704個。

“特別是一些針對不常見疾病的藥物臨床試驗，藥企的選擇就只有幾家醫院，恨不得要跪著求這些醫院來做試驗”。一位藥企前工作人員告訴《鳳凰周刊》記者，按照慣例，藥企往往會派出監察員（CRA）對臨床試驗機構進行監督，但因為缺乏第三方的監督與制衡，同時又是主動請求醫院接受試驗，所以很難對醫院的不合規行為進行監督。

醫院喊冤：臨床試驗數據真實性難控

負責臨床試驗的醫院，也常常抱怨自己的難處。中國醫生臨床任務過于繁重，再加上臨床試驗對于醫生的待遇和職位晉升沒有促進作用，所以醫生并不愿意花費過多的精力管理臨床試驗，一般由下屬醫生或研究生完成，進而導致臨床試驗質量不可控。

比如，有醫生沒有及時記錄數據，等試驗結束后兩年核查時，憑回憶填補表格。而這種沒有基于原始數據的無意識行為，會造成惡劣的后果，直接影響數據真實性。一位某三甲醫院的醫生向《鳳凰周刊》記者透露，很多醫生不愿接新藥臨床試驗的工作，因為有的藥企給的報酬較少，而一旦后期使用出現問題，藥監局又可能讓醫生和醫院承擔較大的責任。

此外，對于參加臨床試驗的病人，醫生也非常難以控制。卓永清是中國外商投資企業協會藥品研制與開發行業委員會（RDPAC） 執行總裁，曾經參加過多例藥品臨床試驗。他告訴《鳳凰周刊》記者，在一些地方的醫院，有的病人沒有參加醫保，為了報銷額度，會冒用親戚朋友的身份看病。由此導致的問題是，醫生根本無法掌握前來看病的患者的真實情況，進而影響臨床試驗的質量。

作為連接醫院和藥企的中介機構——合同研究組織（CRO），則成為眾矢之的。由于這些機構的主要工作是幫藥企完成臨床試驗以及繁雜的申報手續，并以此賺取服務費，因此，很多藥企和臨床試驗機構都認為，為了更快更多地獲取利益，CRO是藥品臨床試驗造假的主謀。

CRO參差不齊的服務水平，會造成“劣幣驅逐良幣”的市場隱患。目前，國內CRO行業缺乏準入門檻，相關規定只要求“依照合同提供技術服務的能力”并且是“正規的法人組織”就可以，導致CRO企業數量多、規模小，惡性競爭嚴重。

據制藥行業專業媒體《E藥經理人》報道，在2016年春節后的某交流會中，食藥監總局某官員直接放話：凡臨床試驗的合同金額低于10萬元肯定造假。很多行業人士認為，這種說法在某種程度上是合理的，“幾萬塊錢，連試驗要用到的試劑都買不起，唯有系統地編造數據才能完成任務?！?/p>

但CRO機構同樣認為自己很冤枉。多位曾經就職于這類機構的人士告訴《鳳凰周刊》，CRO經常處在一個非常尷尬的地位：有藥企認為自己已經購買了服務，所以要求CRO無論采取何種手段，必須保證臨床試驗結果符合標準；與此同時，一些臨床試驗機構又非常搶手，CRO經常需要放低身段來請求醫院接受臨床試驗，所以對于醫院的一些不合規行為，CRO也只能默許。

“嚴進寬出”的監管模式亟待改善

2009年，食藥監總局南方經濟研究所、《中國處方藥》和中國外商投資協會藥品研制與開發行業協會（RDPAC）聯合發布的《中國藥物臨床試驗現狀和發展》調研報告明確指出，中國藥物臨床試驗發展的最大障礙是“嚴進寬出”政策，即藥物臨床試驗審批期過長、流程繁瑣，但對臨床試驗實施和上市后藥物監管不足。

雖然2015年7月22日之后，食藥監總局對存在真實性問題的30個品種作出了不予批準的決定，對涉嫌數據造假的27個品種11個臨床試驗機構和合同研究組織（CRO）予以立案調查，但在此之前，自 2001 年發布的《中華人民共和國藥品管理法》規定，申請藥品被“槍斃”、相關機構被處理之后，幾乎查不到因臨床試驗階段數據造假而被公開處理的藥企、醫院機構或 CRO 公司名單和信息。

相互指責的“羅生門”說明了中國臨床試驗問題背后的原因錯綜復雜，也和藥物臨床試驗現狀、企業的利益博弈，以及中國藥品研發的整體發展水平密切相關。由此，也讓業內人士普遍認為，此次掀起的“核查風暴”，能否形成長期效果有待觀察。畢竟，“運動式”的監管難以持續和常態化，若不制度化，不能觸及根本的矛盾點，難以扭轉現實。

2015年8月，國務院出臺《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，其中提出要提高審評審批質量，嚴肅查處注冊申請弄虛作假行為等目標和要求。這一《意見》被業內視為未來可能改變中國藥物臨床試驗數據混亂現狀的重要文件。

百瑞鼎輝醫藥研究有限公司總經理婁實認為，臨床數據核查如何持續成為常態化監管還需要一個過程，但是中國藥品研發監管的未來方向已經非常清楚，即按照全球藥品臨床試驗管理規范（GCP）標準，圍繞質量、安全性和有效性三個要素來檢驗中國藥品的研發質量已是大勢所趨。