成人遲發性自身免疫糖尿病合并Graves病甲狀腺機能亢進癥1例并文獻復習

孫洪平+褚曉秋+曹雯

摘要：目的 分析成人遲發性自身免疫糖尿病合并Graves病甲狀腺機能亢進癥的臨床特征及診療方法。方法 對本院1例成人遲發性自身免疫糖尿病合并Graves病進行討論分析，并復習相關文獻，總結該病的臨床特征及診療方法。結果 成人遲發性自身免疫糖尿病患者胰島功能較差，發病年齡多大于18歲，往往合并GADA抗體陽性，發病至少半年內不依賴胰島素，常常合并其他自身免疫性疾病如Graves甲亢等。治療上首選胰島素治療，以保護胰島β細胞功能。結論 成人遲發性自身免疫糖尿病合并Graves病，應避免使用磺脲類藥物，并盡早起始胰島素治療。

關鍵詞：成人遲發性自身免疫糖尿??；谷氨酸脫羧酶抗體；Graves病

1臨床資料

患者男性，47歲，因"發現血糖升高4月余"于2015年9月1日入住我院。2015年 4月26日患者于單位體檢時發現血糖升高，空腹血糖9.8 mmol/L，餐后血糖18.2 mmol/L，伴口干多飲多尿、多食易饑及視物模糊、乏力等不適，近4月體重下降約15 kg，大小便正常，夜間易失眠。遂于當地醫院就診，診斷為"糖尿病"，予"二甲雙胍"0.5 g bid，"格列美脲"2 mg bid，"阿卡波糖膠囊"50 mg tid口服控制血糖，自訴血糖控制不佳。為進一步控制血糖并明確糖尿病類型入院。既往有"銀屑病"20年，未治療。吸煙20年，10支/d。否認"高血壓"、"糖尿病"等家族性疾病史。

入院查體：T 36.4℃，P 106 bpm，R 18 bpm，BP 110/70mmHg，Ht 1.74 m，Wt 54 kg，BMI 17.84 kg/m2，Wc 67 cm，消瘦體型，全身皮膚未見黃染及瘀血瘀斑，無滿月臉及水牛背，雙眼無突出，甲狀腺無腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心率90～110次/min，律齊，未聞及病理性雜音。無脛前粘液性水腫及凹陷性水腫。

2結果

HbA1C：8.7%；果糖胺（FA）344 umol/L↑；谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）273.3 IU/ml↑；胰島細胞抗體（ICA）及胰島素抗體（IAA）均陰性；甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）8.87 pmol/L↑， 血清游離甲狀腺素（FT4）34.96 pmol/L↑，促甲狀腺激素（TSH）<0.004 μIU/ml↓，甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）133.10 U/ml↑，甲狀腺抗過氧化物酶抗體（TPOAb）>1300 U/ml↑，促甲狀腺素受體抗體（TRAb）20.44 mIU/ml↑；睪酮（T）42.81 nmol/L↑。血清促腎上腺皮質激素（ACTH）、血漿皮質醇（F）、甲狀旁腺激素（PTH）、降鈣素（CT）及黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、孕酮（P）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）、血常規、肝腎功能電解質、乙肝五項、腫瘤標志物、校正尿微量白蛋白、生長激素（GH）、類胰島素生長因子（IGF-1）、胰高血糖素等均未及明顯異常。

影像學檢查：超聲檢查示甲狀腺彌漫性病變。眼底檢查：未及明顯異常。心電圖、胸部正側位片及肝膽胰脾超聲未及明顯異常。診斷：①糖尿?。撼扇诉t發性自身免疫糖尿?。↙ADA），②甲狀腺機能亢進癥：Graves病，③銀屑病。

治療：來得時：8 u睡前皮下注射；諾和銳：早6 u、中6 u、晚6 u，餐前皮下注射；賽治10 mg bid；心得安10 mg bid。

出院后血糖控制平穩，規律復查甲功并調整藥物劑量，病情平穩。

3討論

成人遲發性自身免疫糖尿?。↙ADA）是一種自身免疫性疾病，其屬于1型糖尿病的亞型，與1型糖尿病的自身免疫發病機制相同，與1型糖尿病不同之處在于其胰島細胞所受免疫損害呈緩慢性進展[1]。LADA作為一種自身免疫性疾病，易伴發其他自身免疫病，包括自身免疫性甲狀腺病、乳糜瀉及Addison病等。成人起病的1型糖尿病及LADA是自身免疫性甲狀腺疾病的高危因素。另有研究發現，LADA患者的甲狀腺抗體陽性率為21.5%，而甲功異常為11.1%；具有甲狀腺抗體陽性的LADA患者具有更高的GADA滴度，更低的C肽水平?；貧w分析發現，具有高滴度GADA的LADA患者與自身免疫性甲狀腺疾病密切相關（OR=3.10），而且LADA患者的甲狀腺抗體陽性，提示發生甲狀腺功能異常的風險越大（OR=10.70）。國內研究也報道了類似發現，同樣建議LADA應常規篩查甲狀腺相關抗體[2]。因此，臨床上LADA應常規篩查自身免疫性甲狀腺疾病，以便及早發現，及時治療。

眾所周知，自身免疫性甲狀腺疾病多發生于女性，約為男性發病率的10倍。研究認為，自身免疫性疾病可能與脂肪因子介導的炎癥反應有關，尤其瘦素、TNF-α、IL-6以及甲狀腺細胞的Toll樣受體（TLR）介導的病原相關分子模式和損傷介導的分子模式有關，而女性瘦素水平明顯高于男性，因此，自身免疫性疾病多發生于女性患者。脂肪因子來源于脂肪組織，具有類激素及免疫調節的作用。環境因素、病毒、細菌及應激等激活甲狀腺自身抗原，后者通過TLR激活并參與免疫反應。LADA合并自身免疫性甲狀腺疾病的機制尚待進一步探討。

LADA治療上首選胰島素以保護胰島β細胞功能，磺脲類藥物格列本脲可增加胰島自身抗原表達，維持ICA陽性，使LADA患者胰島β細胞功能減退加快。因此，目前多主張避免使用磺脲類藥物治療LADA。另外，一項GAD65臨床隨訪5年研究顯示，空腹及餐后C肽水平（20ug組）在5年后仍得到改善，提示胰島特異性抗原GAD疫苗有望為LADA的免疫治療帶來希望。早期使用維生素D能保護胰島β細胞的功能。另有研究發現[3]，雷公藤多甙有調節細胞免疫的作用，可在短期內降低胰島細胞抗體水平，可改善胰島β細胞功能。噻唑烷二酮類藥物具有抗炎及免疫調節作用，降低1型糖尿病模型NOD小鼠的發病率及減輕胰島炎癥，因此噻唑烷二酮類藥物對LADA的潛在優越性越來越受到關注。因此，LADA應避免使用磺脲類藥物，并盡早起始胰島素治療，尤其是抗體陽性且胰島β細胞功能較差者，另外其他非磺脲類藥物可根據情況使用。

總之，本文通過對1例LADA合并Graves的分析進行了相關文獻復習，提示臨床中應注重LADA中自身甲狀腺疾病的篩查，以便早發現早治療。

參考文獻：

[1]中華醫學會糖尿病學分會.中華醫學會糖尿病學分會關于成人隱匿性自身免疫糖尿?。↙ADA）診療的共識[J].中華糖尿病雜志，2012，4（11）：641-647.

[2]黃秉文，方詠紅，盧穎瑜，等.成人晚發性自身免疫糖尿病與自身免疫性甲狀腺疾病的相關性研究[J].海南醫學，2015，26（20）：2991-2995.

[3]歐陽玲莉，周智廣，彭健，等.雷公藤多甙治療LADA的初步臨床觀察[J].中國糖尿病雜志，2000，8（1）：7-9.

編輯/丁一