燒傷創面治療中透明質酸鈉對磺胺嘧啶銀藥物毒性影響的研究

段輝輝，王 瑞

?基礎研究?

燒傷創面治療中透明質酸鈉對磺胺嘧啶銀藥物毒性影響的研究

段輝輝，王 瑞

(西安交通大學醫學院第一附屬醫院整形美容頜面外科 陜西 西安 710061)

目的：將透明質酸鈉與磺胺嘧啶銀制成混合劑，用于對大鼠燒傷創面模型的治療，對照分析，進而評估聯合用藥的安全性。方法：采用大鼠制作燒傷動物模型，隨機均等分為實驗組、對照組。對照組燒傷創面外涂磺胺嘧啶銀，實驗組大鼠創面外涂混合制劑（磺胺嘧啶銀和透明質酸鈉），采用暴露療法，每天處理創面，周期21d，分別于涂藥后的3d、5d、7d、10d、14d、21d分批處理老鼠，每批每組各5只，斷頭采血，進行肝腎功能測定，記錄、分析所得數據，計量資料組間對比，使用SPSS統計學軟件行統計學分析。結果：混合制劑組第3、5、7、10、14、21d所提取的血漿中肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基轉移酶濃度與磺胺嘧啶銀組差異無統計學意義(P＞0.05)。結論：透明質酸鈉與磺胺嘧啶銀在創面的聯合應用，且并未出現明顯肝腎功能損害表現。

燒傷創面；新型制劑；磺胺嘧啶銀；透明質酸鈉；藥理學

磺胺嘧啶銀(Silver sulfadiazine 簡寫為SD-Ag)，化學式C10H9O2N4Sag，屬于國內外燒傷創面治療的一線藥物[1]，同時具有銀離子和磺胺的抗菌作用?；前奉愃幬锓N類繁多，例如磺胺嘧啶鋅、磺胺嘧啶銀、磺胺嘧啶銅等，在各種燒創傷創面、皮膚黏膜感染創面的治療中，療效顯著[2-5]，抗菌活性廣譜而強大，臨床治療中，對于腦膜炎球菌，肺炎球菌，淋球菌，溶血性鏈球菌等感染引起的疾病均有效，體外實驗證明對沙眼衣原體、瘧原蟲、弓形蟲等也有效[6]?；前粪奏ぴ诮Y構上近似對氨基苯甲酸，可對二氫葉酸合成酶產生競爭性抑制，從而導致細菌合成葉酸障礙，進而影響DNA和RNA的合成代謝，抑制細菌生長繁殖[7]。此外，隨著各個學科的交叉學習及研究，更多的學者把磺胺嘧啶銀成功推廣應用在其他領域，例如糖尿病足、潰瘍、褥瘡、唇炎等[8-9]，均取得良好效果，未發現明顯毒副作用。有另有報道稱，將磺胺嘧啶銀用于治療大皰性表皮壞死松解型藥疹[10]、宮頸上皮內瘤變[11]，取得一定療效?；前粪奏ゃy應用于治療燒傷創面時仍有一定的毒副作用，包括對外周血細胞及肝腎功能的影響，曾有體外實驗證實，磺胺嘧啶銀會對大鼠及人的骨髓細胞產生抑制作用[12]。透明質酸（Hyaluronic acid，HA），（βl-4）D-葡萄糖醛酸和（β-l-3）N-乙?；?D-氨基葡萄糖交聯形成的粘多糖，結構獨特，人體內組織細胞及間質的重要組分之一。人體內含量巨大，皮膚軟組織、關節液、玻璃體等組織中均大量存在[13-15]，是最主要的組織細胞形成、構建、生長發育的基質成分，改善皮膚的營養，調控分解代謝，調節皮膚組織的成熟、老化過程，減少皺紋，維持其飽滿、光滑的質感，保持水分[16]。在生物醫藥領域，透明質酸被大量合成及廣泛應用，多用于眼科手術[17]、外科手術術中術后預防粘連[18]、關節炎的治療、藥物緩釋劑等方面，療效顯著，經濟效益前景樂觀。透明質酸鈉（SH）即透明質酸的鈉鹽，實驗證明二者作用基本等同。有動物實驗表明，在治療燒傷創面時，將透明質酸鈉與磺胺嘧啶銀聯合應用，既可以發揮自身保濕、抗菌、促進愈合、減輕瘢痕等作用，又能提高磺胺嘧啶銀的藥物療效及穩定性，從而起到協同作用，加速了創面的愈合速度，并提高愈合質量[19]。本實驗旨在研究當二者聯合使用在治療燒傷創面時，實驗動物肝腎功能是否出現明顯損害，以評估透明質酸鈉對磺胺嘧啶銀藥物毒性的影響，進而評估其聯合使用的安全性，指導新藥的研發。

1 材料和方法

1.1 模型建立：選取SD大鼠60只，體重為200～220g，雌雄各半。隨機均等分為實驗組、對照組。常規適應性飼養2d，使用水合氯醛（濃度為5%）腹腔內注射麻醉（20mg/kg），再使用手術刀在大鼠脊柱兩側行剃毛處理，繼續飼養12h后開始進行試驗，首先使用同樣方法對實驗大鼠進行注射麻醉，使用自制燒傷儀（95℃、2.0kPa壓力、持續時間約10s），在大鼠背部脫毛區制作深Ⅱ°燒傷創面，直徑1.5cm，創面數量為5個（圖1）。

圖1 大鼠燒傷創面模型

1.2 給藥方法：對照組中的實驗鼠背部燒傷創面外涂磺胺嘧啶銀（混懸液）治療；實驗組中的大鼠創面外涂磺胺嘧啶銀和透明質酸鈉混合制劑（混懸液）治療。創面暴露，無使用紗布等敷料，每天均行創面處理，適度清創并涂藥一次，實驗周期為連續21d（創面用藥情況如圖2所示）。

圖2-1 實驗組大鼠燒傷創面模型（涂藥后3d）

圖2-2 對照組大鼠燒傷創面模型（涂藥后3d）

圖2-3 實驗組大鼠燒傷創面模型（涂藥后10d）

圖2-4 對照組大鼠燒傷創面模型（涂藥后10d）

圖2-5 實驗組大鼠燒傷創面模型（涂藥后21d）

圖2-6 對照組大鼠燒傷創面模型（涂藥后21d）

1.3 取材方法：分別于實驗開始3.5.7.10.14.21d取材，斷頭采血。

1.4 統計方法：levene檢驗方差齊性，計量資料組間對行t檢驗，P＞0.05提示差異無統計學意義。

2 實驗結果

2.1 實驗中在不同時間點取樣后血液肌酐濃度檢測結果對照圖表如下（表1、圖3-1）levene檢驗提示方差齊，F=1.19，P=0.22，計量資料組間對行t檢驗，P=0.15（P＞0.05提示差異無統計學意義），由此證明實驗組創面外用磺胺嘧啶銀及透明質酸鈉后，與對照組相比，血液中肌酐含量改變不明顯。

2.2 實驗中在不同時間點取樣后血液尿素氮濃度檢測結果對照圖表如下（表2、圖3-2）levene檢驗提示方差齊，F=1.36，P=0.32，計量資料組間對行t檢驗，P=0.21（P＞0.05提示差異無統計學意義），由此證明實驗組創面外用磺胺嘧啶銀及透明質酸鈉后，與對照組相比，血液中尿素氮含量改變不明顯。

表1 兩組血液標本中肌酐濃度隨時間變化比較 （μmol/L,xˉ±s，n=5）

表2 兩組血液標本尿素氮濃度隨時間變化比較 （mmol/L，xˉ±s，n=5）

表3 兩組血液標本丙氨酸氨基轉移酶濃度隨時間變化比較 （U/L，xˉ±s，n=5）

圖3-1 血液肌酐濃度對比圖

圖3-2 血液尿素氮濃度對比圖

圖3-3 血液丙氨酸氨基轉移酶濃度對比圖

2.3 實驗中在不同時間點取樣后血液丙氨酸氨基轉移酶濃度檢測結果對照圖表如下（表3、圖3-3）levene檢驗提示方差齊，F=1.23，P=0.29，計量資料組間對行t檢驗，P=0.24（P＞0.05提示差異無統計學意義），由此證明實驗組創面外用磺胺嘧啶銀及透明質酸鈉后，與對照組相比，血液中丙氨酸氨基轉移酶含量改變不明顯。

3 討論

透明質酸鈉與磺胺嘧啶銀在燒傷創面治療中聯合應用時，且并未出現明顯的肝腎功能損害毒副作用增加表現?；前粪奏ゃy和透明質酸鈉在臨床治療領域的功效和地位已經得到時間的檢驗和肯定?；前粪奏ゃy化合物本身同時具有銀離子和磺胺嘧啶兩者的作用，最突出的特點即為廣譜抗菌活性，對多數細菌、真菌、綠膿桿菌等有著良好的抗菌作用及很強的抑制作用，當在傷口及創面外用磺胺嘧啶銀時，還可以促進創區干燥、結痂、愈合。這些特點及優勢在對燒傷創面治療的應用當中充分顯現出來，但在長期的臨床使用及觀察中發現，藥物本身還存在一些不足之處。透明質酸（HA）由D-葡糖醛酸和N-乙酰葡糖胺組成，含有二糖單元，屬于酸性粘多糖，透明質酸因為其獨特分子結構和與生俱來的物理化學性質故而獨具特性，生理功能非常重要，是到目前為止，自然界天然形成的最佳保濕物質。透明質酸以基質成分廣泛存在于人體組織中，組織細胞形成、構建、生長發育的基質成分，人體的各個部位包括結締組織、上皮組織、神經組織等，均含量豐富。兩者聯合使用對動物模型創面的愈合功效明顯增強，且并未發現明顯毒性反應增加，但對于如何得到最佳效果，兩種藥物成分的配比、劑型仍有待進一步研究。

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Studies on the Effects of Sodium Hyaluronate on the Pharmacological and Toxicological Effects of Silver Sulfadiazine in Burn Wound Healing

DUAN Hui-hui,WANG Rui
(Department of Plastic and Maxillofacial Surgery,the First Affiliated Hospital to the Medical School,Xi'an Jiaotong University,Xi’an 701161,Shaanxi,China)

Objective To analyze the safety of a combined mixture (hyaluronic acid sodium and silver sulfadiazine ) for the treatment of burn wounds in the rat model.MethodsThe rat models of burn injury were established. Then models were randomly divided into two groups, the experimental group and the control group. The control group was treated with silver sulfadiazine, and the experimental group was treated with the mixture of sulfadiazine silver and sodium hyaluronate for 21 days. Tissue samples were obtained at day3, day5, day7, day10, day14, and day21. The function of the liver and kidney were tested and record. Data were analyzed with SPSS.ResultsThe plasma concentration of creatinine, urea nitrogen and alanine aminotransferasee has no significant difference between the two groups (P＜ 0.05).ConclusionThere was no obvious liver and kidney damage in the combined application of sodium hyaluronate and silver sulfadiazine.

burn wounds; new preparations; silver sulfadiazine; hyaluronic acid sodium; pharmacology

R644

A

1008-6455（2017）02-0065-03

2016-10-16

2016-12-28

編輯/張惠娟

基金名稱：西安交通大學第一附屬醫院臨床研究資助課題（2013YK37）

王瑞，1979-，男，漢族，陜西西安人，碩士研究生學歷，主治醫師，主要從事整形美容燒傷專業研究；E-mail:wangrui2133@sina.com