非酒精性脂肪性肝病與高尿酸血癥

徐承富，厲有名

·專家論壇·

非酒精性脂肪性肝病與高尿酸血癥

徐承富，厲有名

非酒精性脂肪性肝??；高尿酸血癥；患病率；發病率

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是臨床最常見的慢性肝病之一，我國成年人NAFLD患病率超過15%，并且呈現不斷上升趨勢[1]。近年來，越來越多的研究報道，高尿酸血癥與NAFLD密切相關。臨床研究發現，NAFLD患者常合并高尿酸血癥，并且高尿酸血癥顯著增加NAFLD的發病風險。動物實驗結果表明，高尿酸能引發NAFLD發生，降尿酸干預可有效減輕NAFLD病情。本文結合我們團隊的研究結果，就高尿酸血癥與NAFLD相互關系及其發生機制研究進展作一概述。

1 高尿酸血癥與NAFLD患病率的關系

NAFLD患者常合并高尿酸血癥這一臨床現象已引發人們思考高尿酸血癥是否確實與NAFLD發生存在聯系。2002年，意大利學者Lonardo et al最先比較了60例NAFLD患者與60例年齡性別配對的健康人的臨床資料，發現NAFLD患者血清尿酸較健康人顯著升高[2]。隨后，韓國學者對50例NAFLD患者和100例健康對照者的分析結果也觀察到了這一現象[3]，但日本學者卻發現血清尿酸與NAFLD無顯著性相關[4]。以上結果的不一致性可能源自較小的樣本量、不同的調查人群、不同的NAFLD診斷標準等。我們團隊于2005年開展了一項樣本量為8925人的橫斷面研究，結果發現NAFLD患者血清尿酸水平顯著高于對照人群，NAFLD患病率與血清尿酸水平呈正相關。多因素回歸分析結果顯示，高尿酸血癥顯著增加NAFLD患病風險（OR 1.291，95%CI 1.067～1.564）[5]。來自新疆的研究報道，高尿酸血癥與NAFLD的相互聯系在維吾爾族人群中較漢族人群更為顯著[6]。美國、韓國、日本等國外多個大樣本研究也證實，血清尿酸水平升高顯著增加NAFLD患病風險。

高尿酸血癥與NAFLD患病率的相關性受年齡、性別的影響，其主要原因可能與雌激素有關。對487例女性（221例絕經前、266例絕經后）人群分析發現，正常范圍內的血清尿酸升高并不增加絕經前女性的NAFLD患病風險，但增加絕經后女性的NAFLD患病風險[7]。對528例正常體質量的絕經后女性（其中NAFLD患者121例）調查發現，NAFLD患者組血清尿酸水平顯著高于對照組，與血清尿酸位于第一個四分位數區間的調查對象比，第四個四分位數區間調查對象的NAFLD患病危險比為2.774（95%CI 1.396～5.513）[8]。肥胖、腎功能異常等代謝性因素也影響高尿酸血癥與NAFLD的相關性。對于腎功能異常者，血清尿酸水平與NAFLD的關系甚微[9]。在成年肥胖人群中，對1365例肥胖者的調查結果顯示，NAFLD患者高尿酸血癥患病率顯著高于非NAFLD者（47.3%對25.7%），校正胰島素抵抗、代謝綜合征等混雜因素后，血清尿酸升高仍與NAFLD患病風險獨立相關（OR 1.762，95%CI 1.528～2.031）[10]。但是，一項納入129例超重及肥胖兒童的小樣本研究并沒觀察到血清尿酸變化與NAFLD顯著相關[11]?？偟膩碚f，對于大多數普通人群，高尿酸血癥顯著增加NAFLD患病風險，但是以上臨床研究大多采用超聲診斷NAFLD，尚不能明確高尿酸血癥患者肝臟組織學的變化。

2 高尿酸血癥與NAFLD肝臟組織學的關系

目前已有多個臨床病理學研究報道，高尿酸血癥與NAFLD患者肝臟脂變、炎癥等組織學改變相關。Petta et al對166例經病理學檢查證實的NAFLD患者分析發現，高尿酸血癥與肝臟小葉內炎癥（OR 2.144，95%CI 1.055～4.357）和脂變程度（OR 1.859，95%CI 1.078～3.205）獨立相關[12]。Sertoglu比較了102例NASH患者和140例單純性脂肪肝患者臨床資料，發現NASH患者血清尿酸水平顯著高于單純性脂肪肝患者，高尿酸血癥是肝細胞氣球樣變的獨立危險因素（OR 1.678，95%CI 1.041～2.702）[13]。施軍平團隊的研究發現，與血清尿酸正常且體質量正常的NAFLD患者比，體質量正常但合并高尿酸血癥的NAFLD患者肝臟NAS評分更高、小葉內炎癥更嚴重。對于血清尿酸位于第四個四分位數區間的正常體質量NAFLD患者，NAS評分≥5者檢出率高達57.58%[14]。

國內外學者還對血清尿酸水平與NAFLD患者肝纖維化程度的相關性進行了分析。日本學者Yoneda et al報道，進展期纖維化患者血清尿酸顯著低于輕度纖維化患者[15]。中國臺灣學者對130例NASH患者（其中F2期纖維化22例、F3-4期纖維化11例）的分析結果顯示，F0-1期、F2期、F3-4期纖維化患者高尿酸血癥檢出率分別為48.4%、33.3%和9.1%。多因素回歸分析結果顯示，血清尿酸正常是進展期纖維化的獨立危險因素（OR 5.6，95%CI 1.5～21.7）[16]。以上結果提示，在NAFLD不同疾病階段，尿酸發揮的作用可能存在差別。

3 高尿酸血癥與NAFLD發病風險的關系

高尿酸血癥與NAFLD患病率及肝臟組織學改變密切相關，但是高尿酸血癥是導致NAFLD的原因、或是結果、或是伴隨現象尚不確定。針對這一問題，我們通過一項樣本量為6890人的前瞻性研究分析了血清尿酸水平變化與NAFLD發病風險的相關性，經3年隨訪發現，NAFLD發病率隨著基線血清尿酸上升而增高，Cox比例風險模型分析顯示血清尿酸升高顯著增加NAFLD的發病風險。鑒于高尿酸血癥常見于肥胖人群，為了明確高尿酸血癥對非肥胖人群NAFLD發病風險的影響，我們又對5562例基線不患NAFLD且體質量正常者隨訪5年，結果顯示，血清尿酸升高也顯著增加非肥胖人群NAFLD的發病風險。目前，國內外已有多個大樣本研究證實，高尿酸血癥顯著增加NAFLD發病風險。一項基于11個前瞻性研究的薈萃分析結果顯示，血清尿酸每上升1 mg/dL（約59.52 μmol/L），NAFLD發病風險增加21%。

值得指出的是，高尿酸血癥不僅增加NAFLD發病風險，其變化也預測NAFLD緩解的可能性。對841例男性NAFLD患者隨訪5年發現，基線血清尿酸水平與NAFLD緩解率負相關。此外，高尿酸血癥在增加NAFLD發病風險的同時，NAFLD也反過來增加高尿酸血癥的發病風險。我們新近報道的7年隨訪結果顯示，NAFLD患者發生高尿酸血癥的風險較非NAFLD患者顯著升高（HR 2.679，95%CI 1.932～3.715），表明高尿酸血癥與NAFLD互為因果并互相促進對方發生發展，同時也提示兩者可能有共同的上游發生機制。

4 高尿酸血癥與NAFLD相互聯系的分子機制

尿酸是嘌呤代謝的終末產物，是人體內天然的水溶性抗氧化劑，具有清除氧自由基、增強脂質抗氧化能力等作用。作為抗氧化劑，血清尿酸升高為何反而增加NAFLD發病風險目前尚不清楚。影響尿酸抗氧化作用的因素包括尿酸分子是處于親水環境或是疏水環境、處于細胞外或是細胞內、處于溶解狀態或是結晶狀態、急性升高或是慢性升高等。深入揭示高尿酸血癥增加NAFLD發病風險的分子機制將為疾病防治提供重要依據。

Lanaspa et al在細胞學實驗中發現，培養基中添加尿酸能引發HepG2細胞脂變。進一步實驗發現，尿酸刺激導致肝細胞NADPH氧化酶4（NOX4）活化，NOX4易位到線粒體增多，引發線粒體功能障礙，繼而導致三羧酸循環關鍵酶-順烏頭酸酶失活、檸檬酸鹽堆積等一系列連鎖反應，使得脂質合成增加并促進肝細胞脂質沉積。Lanaspa還發現，尿酸能上調肝細胞轉錄因子ChREBP表達，ChREBP進一步促進脂質合成中發揮重要作用的脂肪酸合成酶、硬脂酰輔酶A脫氫酶、乙酰輔酶A羧化酶的表達，促進脂質合成并引起肝細胞脂變。該研究小組還發現，尿酸刺激上調GRP78/94表達、增加XBP-1 mRNA剪切、升高PERK磷酸化和eIF2-α表達水平并引發內質網應激，內質網應激進一步通過激活SREBP-1c，導致脂質合成相關酶表達升高及肝細胞脂質沉積。我們新近研究發現，高尿酸刺激激活NLRP3炎癥小體，導致肝臟胰島素信號通路受損，引發小鼠肝臟胰島素抵抗和脂肪變。以上研究表明，高尿酸可通過導致線粒體損傷、內質網應激、胰島素抵抗等多個途徑引發NAFLD。

黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）是尿酸合成的關鍵酶，尿酸合成的最終兩個步驟-次黃嘌呤氧化為黃嘌呤、黃嘌呤最終分解為尿酸均需要XO的催化。我們研究發現，NAFLD細胞和小鼠模型肝臟中XO表達及活性顯著升高，NAFLD患者血清XO水平也顯著上升。進一步的功能研究結果顯示，敲低XO表達顯著改善游離脂肪酸誘導的肝細胞脂質沉積，抑制XO活性也顯著減輕高脂飲食誘導的肝臟脂變程度，過表達XO則加重游離脂肪酸誘導的肝細胞脂質沉積。日本學者Nakatsu也報道，采用非布司他抑制XO活性能顯著減輕高脂飲食誘導的小鼠NASH。以上研究表明，高尿酸引發NAFLD的上游機制與XO表達及活性升高有關，XO或許是治療NAFLD的新靶點。

5 總結與展望

綜上所述，高尿酸血癥與NAFLD密切相關。然而，目前該研究方向上仍有兩個重要問題尚未解決：其一，從微觀角度，高尿酸血癥與NAFLD相互聯系的分子機制尚未完全明確；其二，從宏觀角度，降低血清尿酸水平是否對NAFLD患者有積極的治療作用有待臨床研究證實。進一步開展系列研究解決這兩個問題，將為NAFLD的防治提供更多新依據。

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（收稿：2017-03-03）

（本文編輯：陳從新）

Hyperuricemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease

Xu Chengfu,Li Youming.Department of Gastroenterology,First Affiliated Hospital,College of Medicine,Zhejiang University,Hangzhou 310003,Zhejiang Province,China

Li Youming,E-mail:zlym@zju.edu.cn

Nonalcoholic fatty liver disease;Hyperuricemia;Prevalence;Incidence

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.002

310003杭州市浙江大學醫學院附屬第一醫院消化科

徐承富，男，34歲，醫學博士，副研究員，副主任醫師，博士生導師

厲有名，E-mail:zlym@zju.edu.cn