雷公藤多甙、硫唑嘌呤聯合甘草酸二銨治療自身免疫性肝炎患者初步臨床研究

尚瑞，吳軍

·自身免疫性肝炎·

雷公藤多甙、硫唑嘌呤聯合甘草酸二銨治療自身免疫性肝炎患者初步臨床研究

尚瑞，吳軍

目的探討雷公藤多甙片、硫唑嘌呤片聯合甘草酸二銨治療自身免疫性肝炎（AIH）患者的療效。方法將2015年1月～2016年1月我院收治的68例AIH患者隨機分為對照組和觀察組，每組34例。給予對照組患者硫唑嘌呤片聯合甘草酸二銨治療，觀察組在對照組治療的基礎上接受雷公藤多甙片治療3個月，觀察兩組治療前后血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBIL）、血清免疫球蛋白IgG、IgA和IgM以及肝纖維化指標透明質酸（HA）和層粘蛋白（LN）的變化，觀察兩組治療期間不良反應事件發生情況。結果在治療3個月末，觀察組患者血清ALT、AST、ALP和TBIL水平分別為（51.7±7.2）U/L、（45.6±8.1）U/L、（67.4±3.2）U/L和（11.4±1.2）μmol/L，顯著低于對照組[分別為（79.7±11.9）U/L、（77.1±9.2）U/L、（87.1±4.0）U/L和（15.3±1.4）μmol/L，P＜0.05]；觀察組血IgG、IgA和IgM水平分別為（11.29±2.24）mg/ml、（2171.4±100.3）mg/L和（2218.8±98.2）mg/L，均顯著低于對照組[分別為（14.80±2.75）mg/ml、（2839.9±107.0）mg/L和（2912.0±113.1）mg/L，P＜0.05]；觀察組血清HA、LN和PCⅢ水平分別為（112.4±6.8）μg/L、（61.3±4.6）μg/L和（52.4±3.3）μg/L，均較對照組顯著降低[（164.2±7.3）μg/L、（82.6±5.7）μg/L和（79.2±4.4）μg/L，P＜0.05]；在治療期間兩組均未出現嚴重不良反應。結論雷公藤多甙片、硫唑嘌呤片聯合甘草酸二銨治療AIH患者臨床療效優于硫唑嘌呤片聯合甘草酸二銨治療者。

自身免疫性肝炎；雷公藤多甙片；硫唑嘌呤片；甘草酸二銨；治療

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一種主要由免疫介導的慢性肝炎，常見于中老年女性人群[1，2]，主要臨床特點包括出現自身抗體陽性、血清轉氨酶升高、高γ-球蛋白血癥及肝組織匯管區出現淋巴細胞和漿細胞浸潤、界面性肝炎等特征性改變[3，4]。目前，對于該病的治療主要采用糖皮質激素與硫唑嘌呤聯合等，但仍存在部分患者療效差，大劑量長期使用糖皮質激素可造成藥物在體內蓄積并引發一系列的并發癥等諸多不足，亟需優化臨床治療方法[5，6]。有研究顯示，中西醫結合治療AIH常較單一西藥治療具有更好的臨床療效[7，8]。本研究旨在探討雷公藤多甙、硫唑嘌呤聯合甘草酸二銨治療AIH患者的臨床療效，以期為臨床治療該疾病提供有效的方法，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2015年1月至2016年1月于我院消化內科接受治療的68例AIH患者，女性41例，男性27例；年齡為42.6～66.9歲，平均年齡（55.1± 3.9）歲。病程為6個月～9年，平均病程為（4.2±0.8）年。診斷符合2010年美國肝病學會發布的《自身免疫性肝炎診治指南》[9]。病例排除標準：（1）患有癌癥、心臟疾病、腎損傷及糖尿病患者；（2）對本研究所用藥物有嚴重過敏的患者；（3）參與本研究前三個月內使用過激素類藥物治療的患者。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者及家屬同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法將患者分成兩組。給予對照組患者硫唑嘌呤片（北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字H20003841，批號：2014090213）3 mg·kg-1口服，1次 /d，甘草酸二銨膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H10940191，批號：2014120934）3?？诜?，3次/d；觀察組患者在對照組的上述治療基礎上給予雷公藤多苷片（遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準字Z42021212，批號：2014110213）l mg·kg-1口服，分三次于飯后服用。各組治療時間均為3個月。

1.3 臨床檢測治療前后分別抽取患者靜脈血。使用AU5800型全自動生化分析儀及其配套試劑檢測肝功能指標（德國貝克曼庫爾特公司）；采用單向瓊脂擴散法檢測血清免疫球蛋白（武漢博士德生物科技有限公司）；采用放射免疫法檢測血清透明質酸（HA）、層黏連蛋白（LN）和Ⅲ型前膠原（PCⅢ膠原）等肝纖維化指標（武漢博士德生物科技有限公司）。

1.4 統計學方法應用SPSS 22.0軟件對本研究中相關數據進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用x2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者肝功能指標變化的比較在治療3個月末，與治療前比，治療后兩組患者血清ALT、AST、ALP和TBIL等肝功能指標均出現明顯降低；治療后，觀察組上述肝功能指標明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組患者血清免疫球蛋白水平比較在治療3個月末，兩組患者血清IgG、IgA和IgM含量較治療前均明顯降低（P＜0.05）；治療后，觀察組患者血清上述免疫球蛋白含量均顯著低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數觀察組治療前34治療后34對照組治療前34治療后34 ALT（U/L）AST（U/L）233.0±12.8275.9±11.7 51.7±7.2①45.6±8.1①235.2±13.1272.9±10.4 79.7±11.977.1±9.2 ALP（U/L）TBIL（μmol/L）101.2±5.8 67.4±3.2①21.2±2.9 11.4±1.2①101.8±5.321.4±2.8 87.1±4.015.3±1.4

表2 兩組血清免疫球蛋白水平（mg/ml，±s）比較

表2 兩組血清免疫球蛋白水平（mg/ml，±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數觀察組治療前34治療后34對照組治療前34治療后34 IgGIgA 19.57±3.194513.0±138.2 11.29±2.24①2171.4±100.3①19.49±3.154537.2±139.1 14.80±2.752839.9±107.0 IgM 4123.3±120.1 2218.8±98.2①4131.2±121.3 2912.0±113.1

2.3 兩組患者血清肝纖維化指標變化的比較在治療3個月末，兩組患者血清HA、LN和PCⅢ含量較治療前均明顯降低（P＜0.05），治療后，觀察組患者血清上述肝纖維化指標含量均顯著低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05，表3）。

表3 兩組患者血清肝纖維化指標（μg/L，±s）比較

表3 兩組患者血清肝纖維化指標（μg/L，±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數觀察組治療前34治療后34對照組治療前34治療后34 HALN 231.1±12.4163.4±9.7 112.4±6.8①61.3±4.6①231.7±12.5162.9±9.5 164.2±7.382.6±5.7 PCⅢ135.0±8.1 52.4±3.3①134.7±8.2 79.2±4.4

2.4 兩組患者不良反應情況兩組患者均未出現嚴重的不良反應。在治療過程中，觀察組出現腹瀉3例，皮疹1例；對照組則出現腹瀉2例，皮疹1例，觀察組與對照組不良反應發生率分別為11.7%和8.8%，無統計學差異（P＞0.05）。上述不良反應發生后，均未停止治療，癥狀自行消失。

3 討論

AIH是一種臨床常見的難以治愈的肝臟炎性反應性疾病，主要由機體免疫所介導，治療該疾病的主要目標為改善患者肝功能、緩解臨床癥狀及減少肝細胞損害和肝臟組織學炎癥等，最終達到無需藥物治療即能夠控制病情的目的[8-10]。目前，對于AIH的治療，多采用免疫抑制劑或糖皮質激素類藥物等，但由于大多數女性AIH患者已經進入絕經期，或是即將進入絕經期，且由于年齡的因素，很多患者同時合并糖尿病、高血壓、骨質疏松等疾病，使得他們都不能夠耐受長期應用激素治療。另外，自身免疫性肝炎患者若已經發展至肝硬化失代償期，同時合并的腹水和消化道出血等并發癥，亦不適合應用激素治療，故臨床還需要對治療進行優化[11，12]。

有研究表明，中西醫結合治療該疾病療效常較單一西藥治療具有更好的療效[13-15]。雷公藤多甙片是一種經典的現代化中藥制劑，由衛矛科植物雷公藤根部提取并經過精制所得到，其藥理活性主要由其中生物堿、二萜內酯及三萜等多種成分所協同產生，具有較好的免疫調節或免疫抑制、抗炎及抗腫瘤等作用，被稱為“中草藥激素”。該藥物用于AIH的治療不僅具有較好的療效，還能夠減少糖皮質激素類等藥物的使用量及使用時間，減少相關藥物不良反應的發生[16，17]。硫唑嘌呤片是臨床常用的免疫抑制劑，在體內可通過轉變成6-巰基嘌呤而發揮藥效，可有效改變細胞大小及其多核形態、觸發細胞周期停滯及其凋亡、抑制核苷酸和蛋白質的復制與合成，從而達到抑制淋巴細胞增殖的目的，常用于AIH、系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎、原發性膽汁性肝硬化、炎癥性腸炎和急慢性白血病等疾病的治療[18]。甘草酸二銨是中藥甘草的提取物，具有抗炎、穩定溶酶體、抗脂質過氧化及調節免疫等作用，從而有效地防治了各種臨床和實驗性肝損害。目前在實際臨床應用中，甘草酸主要用于治療多類型肝炎，其療效確切且不良反應輕，可通過護肝及抗炎等作用對AIH產生治療作用[19]。我院在上述研究的基礎上，采用雷公藤多甙片、硫唑嘌呤片聯合甘草酸二銨治療AIH患者，取得了較好的臨床療效。

ALT、AST及ALP在肝臟組織中均有廣泛的存在與合成，能夠準確并有效地反映肝細胞損傷情況。在肝臟細胞膜出現受損時，ALT、AST及ALP能夠大量被釋放并進入血液中，因此通過檢測血清和血漿中含量可有效反映患者肝細胞損傷[20]。機體衰老紅細胞破壞后可產生大量的血紅蛋白，該類型蛋白可被代謝成膽紅素，由肝臟通過一系列的葡萄糖醛酸化，最終產生直接膽紅素，而上述未在肝內產生葡萄糖醛酸化的血紅蛋白則被轉化為間接膽紅素。該指標在臨床上主要應用于膽道梗阻和肝臟疾病等的診斷和療效評價[21]。因此，ALT、AST、ALP與TBIL是臨床用于評價肝臟疾病治療效果的重要指標。IgG、IgA和IgM則是人體最重要的一類免疫指標。AIH患者由于自身免疫失調，?？沙霈F上述免疫指標的改變，對機體產生一系列的損傷[22]。肝纖維化指的是由于多種原因引起的慢性肝損害所導致的病理性改變，主要表現為患者肝內細胞外基質成分出現過度異常地沉積，對肝臟的功能產生一定的影響，是慢性肝病發展到肝硬化的必經階段[23-24]，同時也是AIH最重要的疾病進展階段，防止出現肝纖維化是該疾病治療的重點之一，而HA、LN和PCⅢ膠原可有效提示AIH患者肝纖維化發展情況[25]，故對上述指標進行檢測對于評價治療效果具有重要意義。

本研究結果表明，經過3個月的治療后，觀察組ALT、AST、ALP及TBIL等肝功能指標明顯低于對照組。治療后，觀察組IgG、IgA及IgM等血清免疫球蛋白含量及PCⅢ等肝纖維化指標含量均明顯低于對照組患者，提示雷公藤多甙片的使用可有效提高AIH患者的肝臟功能、減少機體自身免疫反應，并緩解由于疾病所導致的肝臟纖維化，對于疾病的緩解和恢復均具有重要的意義。此外，不良反應觀察為藥物治療效果評價中最重要的環節之一。在本研究的安全性評價中，我們發現兩組患者在治療期間均未發生嚴重的不良反應，說明治療藥物應用均較為安全，但以后還需對該問題進行嚴密的觀察。

盡管本研究取得了較為滿意的結果，但由于樣本量較少，觀察時間較短，可能導致結論存在一定的誤差，后續研究還需通過加大樣本量，延長觀察時間等措施進行深入研究。

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（收稿：2016-08-04）

（本文編輯:陳從新）

Effect of tripterygium glycosides and azathioprine combined with diammonium glycyrrhizinate in the treatment of patients with autoimmune hepatitis

Shang Rui，Wu Jun.DepartmentofGastroen terology，Renmin Hospital，Hubei University ofMedicine，Shiyan 442000，Hubei Province，China

ObjectiveToexploretheeffectoftripterygiumglycosides，azathioprinecombinedwith diammonium glycyrrhizinate in the treatment of patients with autoimmune hepatitis（AIH）.Methods 68 patients with AIH were recruited in our hospital between January 2015 and January 2016，and the patients were randomly divided into control and observation group with 34 cases in each.The patients in the control group were treated withazathioprineanddiammoniumglycyrrhizinate，andthepatientsintheobservationgroupweregiven tripterygium glycosides，azathioprine combined with diammonium glycyrrhizinate for 3 months.Before and after treatment，serum ALT，AST，ALP and TBIL，serum immunoglobulin and hepatic fibrosis index（HA，LN and PC III）levels were detected.Results At the end of 3 months treatment，serum ALT，AST，ALP and TBIL levels in the observation group were（51.7±7.2）U/L，（45.6±8.1）U/L，（67.4±3.2）U/L and（11.4±1.2）μmol/L，respectively，significantly lower than those in the control group[（79.7±11.9）U/L，（77.1±9.2）U/L，（87.1±4.0）U/L and（15.3± 1.4）μmol/L，P＜0.05]；serum IgG，IgA and IgM levels in the observation group were（11.29±2.24）mg/ml，（2171.4± 100.3）mg/L and（2218.8±98.2）mg/L，significantly lower than those in the control group[（14.80±2.75）mg/ml，（2839.9±107.0）mg/L and（2912.0±113.1）mg/L，P＜0.05]；and serum levels of HA，LN and PCⅢwere（112.4±6.8）μg/L，（61.3±4.6）μg/L and（52.4±3.3）μg/L，significantly lower than those in the control group[（164.2±7.3）μg/L，（82.6±5.7）μg/L and（79.2±4.4）μg/L，P＜0.05]；No serious adverse reaction was observed in the two groups. ConclusionAzathioprine，diammonium glycyrrhizinate，andtripterygiumglycosidestherapyhaveabetter efficacyinpatientswithAIHintheshort-term observation.

Autoimmune hepatitis；Tripterygium glycosides；Azathioprine；Diammoniumglycyrrhizinate；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.009

442000湖北省十堰市湖北醫藥學院附屬人民醫院消化內科

尚瑞，男，33歲，醫學碩士，主治醫師。主要從事消化系統腫瘤基礎與臨床研究。E-mail:shangree@126.com

吳軍，E-mail:jun189356@sina.com