早期腸內免疫微生態營養對原發性肝癌患者術后臨床療效的影響

雍偉

早期腸內免疫微生態營養對原發性肝癌患者術后臨床療效的影響

雍偉

目的觀察原發性肝癌患者行肝癌切除術后早期給予腸內免疫微生態營養支持的臨床療效。方法120例行原發性肝癌切除術患者被隨機分為觀察組60例和對照組60例，對照組術后常規腸內營養，觀察組在對照組的基礎上在腸內營養物中加入L-谷氨酰胺、L-精氨酸和雙歧三聯活菌，比較兩組患者術后肝功能、凝血功能、血清免疫球蛋白、內毒素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、外周血CD4+和CD8+淋巴細胞、一般狀況和胃腸道功能。結果觀察組患者術后第7天血清白蛋白、前白蛋白、血清IgA、IgG、IgM、血CD4+和CD8+淋巴細胞相對計數分別為（41.65±4.58）g/L、（196.65±25.64）mg/L、（2.12±0.56）g/L、（9.65±0.86）g/L、（0.98±0.25）g/L、（0.42±0.14）和（0.32±0.05），均顯著高于對照組的[（35.52±5.38）g/L、（178.38±30.54）mg/L、（1.83±0.48）g/L、（8.22±0.68）g/L、（0.80±0.25）g/L、（0.32±0.06）和（0.24±0.08），P均＜0.05]；國際標準化比值、總膽紅素、直接膽紅素、內毒素、TNF-α和IL-6分別為（1.05±0.16）、（20.34±8.65）μmol、（11.35±2.38）μmol/L、（1.82±0.25）ng/L、（258.62±28.65）pg/mL和（156.24±9.38）pg/mL，均顯著低于對照組的[（1.46±0.18）、（38.65±9.46）μmol、（19.35±4.28）μmol/L、（2.14±0.15）ng/L、（314.65±41.28）pg/mL和（171.35±20.38）pg/mL，P均＜0.05]；觀察組患者術后排氣、排便、下床活動、進食半流質、住院時間分別為（44.52±8.36）h、（74.35±14.68）h、（30.17±9.65）h、（85.34±16.25）h和（10.25±1.88）d，均顯著短于對照組的[（68.65±10.48）h、（112.58±14.95）h、（41.35±10.38）h、（115.36±25.68）h、（14.58±2.36）d，P均＜0.01]。結論在原發性肝癌肝切除術后早期給予腸內免疫微生態營養支持有助于改善患者營養狀態，提高免疫功能，減輕炎癥反應和肝功能損害，促進患者早期康復。

肝癌；肝切除術；腸內營養；免疫微生態營養；臨床療效

原發性肝癌（Primary liver cancer，PLC）為流行率及死亡率較高的惡性腫瘤，約占全部腫瘤的7%?！?013年中國腫瘤登記年報》數據顯示肝癌發病率居第二位，WH0于2014年發布的《全球癌癥報告》顯示中國肝癌新增患者和死亡人數均居世界第一位[1]，且有繼續增高趨勢。目前普遍認為HBV和HCV等感染性肝病、慢性非感染性肝病、飲酒、吸煙、糖尿病、肝病家族史等均與PLC發病密切相關[2，3]，但存在區域性差異，故明確本地區PLC致病因素，及早做好防治工作很有必要[4]。臨床上治療肝癌首選肝切除術，在手術過程中需阻斷肝門，肝缺血-再灌注損傷（HIRI）使肝臟代謝解毒功能降低，微血管阻力升高，出現肝損傷甚至肝功能衰竭，同時手術嚴重影響患者機體代謝和內環境，加之術后的應激反應使機體處于高分解代謝狀態，導致患者術后營養不良，影響快速恢復[5]，甚至增加腫瘤復發和遠處轉移的風險。近年來，研究證實合理的腸內營養支持不僅可減輕手術患者術后負氮平衡，還可預防并減少并發癥，維持重要臟器的功能[6]。行肝切除的肝癌患者術后早期予以腸內營養可快速恢復小腸功能，提高機體營養狀況，有利于早期康復、預防并發癥、改善預后[7]。臨床上，營養支持方案有腸外營養和腸內營養。實踐發現腸外營養可導致腸屏障功能障礙、腸道菌群紊亂、影響肝功能，甚至出現膽汁淤積等并發癥，故目前基本選擇早期腸內營養支持療法[8]。本研究在原發性肝癌患者探討了常規腸內營養和腸內微生態營養治療的效果及安全性，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2013年1月～2016年1月我院肝膽外科收治的120例行肝癌切除術患者，符合《原發性肝癌診療規范》（2011年版）[9]的診斷標準，既往有慢性肝病史，經超聲、CT、MRI等影像學檢查提示有肝內占位性病變。BCLC分期為A～C期，術前肝功能Child-Pugh為A級或B級，具有肝癌切除術適應證，術前均未接受過化療、放療、生物靶向治療。排除膽管細胞癌、混合型肝癌和轉移性肝癌、其他部位惡性腫瘤，術前7 d合并感染且未完全控制者，合并嚴重心、肺、腎等重要臟器功能障礙者，近2月內有消化道出血、肝性腦病、自發性腹膜炎等病史者，既往有胃腸道、膽道重大手術史者，對本研究用藥或者營養物過敏者。采用隨機數字表法將患者分為兩組，每組60例，兩組患者在性別構成比、年齡、BMI、Child-Pugh分級、BCLC分期、手術切除范圍、手術時間、肝門阻斷時間、術中出血量等基線資料方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有高度的均衡性和可比性（表1）。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬知情同意并簽署相關同意書。

1.2 營養支持方法對照組患者采用常規腸內營養支持，術前經鼻放置腸營養管，手術過程中將其遠端送入空腸內（Treitz韌帶下約15～30 cm處），術畢開始腸內營養支持，營養液為短肽型腸內營養劑（百普素，荷蘭紐迪希亞Nutricia Export B.V.，進口藥品注冊證號H20040403，成分：每500 mL溶液含蛋白質19.9 g，脂肪4.9 g，碳水化合物93.1 g,礦物質2.6 g，維生素400 mg），將其溶于0.9%氯化鈉注射液500 mL中，40℃，經腸內營養泵控制滴注速度為25 mL/h，500 ml/d，滴注時間＞20 h。根據患者耐受情況調整，最大速度不超過100 mL/h，術后前3天不足的熱量、氮量、水、電解質等均由外周靜脈輸注葡萄糖溶液等補充，營養支持時間為1 w；觀察組在對照組基礎上經營養管注入L-谷氨酰胺（成都力思特制藥股份有限公司，國藥準字H20040245）0.4 g·kg-1·d-1、L-精氨酸（海南贊邦制藥有限公司，國藥準字H20058 759）0.25 g.kg-1·d-1、三聯活菌制劑（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032）6 g·d-1，3次/d。

1.3 觀察指標使用Hitachi7600型全自動生化分析儀檢測血生化指標（杭州瑞析科技有限公司提供試劑）；使用ACL TOP凝血分析儀檢測凝血功能指標（貝克曼庫爾特公司）；采用ToxinSensorTM顯色法檢測血清內毒素水平（金斯瑞生物科技）；采用ELISA法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6（IL-6，南京森貝伽生物科技有限公司）；使用NucleoCounterRNC-3000流式細胞儀檢測外周血T細胞亞群（上海逍鵬生物科技有限公司）；采用免疫散射比濁法檢測血清免疫球蛋白。

1.4 統計學處理應用SPSS 18.0軟件行統計學分析，計量資料以±s表示。對符合正態分布的資料采用配對或成組t檢驗，對不符合正態分布的資料則采用秩和檢驗，計數資料和等級資料以構成比（%）表示，采用x2檢驗或秩和檢驗，均采用雙側檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組有關指標改善情況觀察組患者術后7 d血清ALB、PA水平均明顯高于對照組，INR、TBIL、DBIL水平均明顯低于對照組（P均＜0.05）；觀察組血清IgA、IgG、IgM和外周血CD4+、CD8+細胞百分比與對照組比，均有顯著性差異（P均＜0.05，表2、表3）。

表1 兩組一般臨床資料（n，±s）比較

表1 兩組一般臨床資料（n，±s）比較

對照組（n=60）觀察組（n=60）x2/t值P值性別男35380.31480.5748女2522年齡（歲）58.64±6.5859.25±7.380.47790.6336 BMI（kg/m2）21.58±3.5622.05±3.480.73130.4661 Child-Pugh分級A級34360.13710.7111 B級2624肝炎類型甲型57乙型32310.37140.8305丙型2322 BCLC分期A期3432 B期19200.15290.9264 C期78肝切除范圍左半肝1820右半肝16150.32390.9555 1～2段1513＜1段1112手術時間（min）-194.58±36.25196.54±35.680.29850.7659肝門阻斷時間（min-18.35±2.3619.04±3.681.22260.2239術中出血量（mL）-225.64±35.68235.25±36.571.45690.1478

表2 兩組血生化指標（±s）變化比較

表2 兩組血生化指標（±s）變化比較

與對照組比，①P＜0.05

例數ALB（g/L）PA（mg/L）INRTBIL（μmol/L）對照組術后3 d6026.48±4.95143.35±42.382.15±0.2665.32±11.68術后7 d35.52±5.38178.38±30.541.46±0.1838.65±9.46觀察組術后3 d6028.86±4.58146.32±41.862.03±0.3564.32±12.38術后7 d41.65±4.58①196.65±25.64①1.05±0.16①20.34±8.65①

表3 兩組血清免疫球蛋白和血淋巴細胞計數（±s）變化比較

表3 兩組血清免疫球蛋白和血淋巴細胞計數（±s）變化比較

與對照組比，①P＜0.05

例數Ig A（g/L）IgG（g/L）AgM（g/L）CD4+CD8+對照組術后3 d601.52±0.356.85±0.820.64±0.180.24±0.080.19±0.05術后7 d1.83±0.488.22±0.680.80±0.250.32±0.060.24±0.08觀察組術后3 d601.48±0.327.12±0.860.62±0.200.23±0.060.21±0.07術后7 d2.12±0.56①9.65±0.86①0.98±0.25①0.42±0.14①0.32±0.05①

2.2 兩組血內毒素和細胞因子水平變化觀察組術后7 d血內毒素和細胞因子水平均明顯低于對照組（P＜0.05，表4）。

2.3 術后恢復及并發癥情況觀察組患者術后肛門排氣、排便、下床活動、進食半流質、住院時間均明顯短于對照組（P＜0.05，表5）。兩組患者術后均未發生嚴重并發癥，僅出現輕微腹瀉，經對癥處理后恢復。

表4 兩組血內毒素和炎癥因子水平（±s）變化比較

表4 兩組血內毒素和炎癥因子水平（±s）變化比較

與對照組比，①P＜0.05

例數內毒素（ng/L）TNF-α（pg/mL）IL-6（pg/mL）對照組術后3 d602.58±0.36343.58±42.65187.58±18.65術后7 d2.14±0.15314.65±41.28171.35±20.38觀察組術后3 d602.31±0.38312.58±40.64185.35±19.58a術后7 d1.82±0.25①258.62±28.65①156.24±9.38①

表5 兩組手術恢復指標（±s））比較

表5 兩組手術恢復指標（±s））比較

例數肛門排氣（h）排便（h）下床活動（h）進食半流質（h）住院時間（d）對照組6068.65±10.48112.58±14.9541.35±10.38115.36±25.6814.58±2.36觀察組6044.52±8.3674.35±14.6830.17±9.6585.34±16.2510.25±1.88 t值-13.942314.13346.110318.855411.1160 P值-0.00000.00000.00000.00000.0000

3 討論

PLC可能是氧化應激作用下肝細胞凋亡、壞死、修復與再生、新血管產生進而促進異常增生進展而來，常繼發于病毒性肝炎和肝硬化[10]。肝臟作為人體代謝功能臟器，當肝細胞受損、儲備功能降低、脫氨基和轉氨基作用被抑制、脂質代謝障礙、類固醇激素的滅活功能降低等因素作用下使營養代謝平衡被破壞，同時患者多存在食欲減退現象，加之腫瘤細胞對機體物質代謝的影響，故PLC患者多伴有營養不良[11]。肝切除術降低肝的代謝解毒功能，增高微循環阻力，損傷肝功能甚至發生肝功能衰竭，同時術后的應激反應使機體處于高分解代謝狀態，進一步加重患者的營養不良程度[12]，延緩術后早期恢復，增加術后并發癥發生率和病死率[13]，故術后早期予以合理的營養支持對預防肝功能損傷、提高患者機體免疫功能，改善預后[14]等均具有積極的臨床價值。

近年來，快速康復外科治療理念在臨床上被廣泛應用[15]。鄭驚雷等[16]報道肝癌手術患者應用快速康復外科措施可行性大，可促進患者快速康復。普遍認為，除了需加強手術操作技術的訓練和提高外，安全合理的應用支持療法亦是快速康復的重要組成部分[17，18]。王麗[19]在靜脈鎮痛基礎上予以早期營養支持，發現可明顯改善患者術后營養狀況、肝功能及免疫功能，且均未出現嚴重并發癥。目前，臨床營養支持多采用腸外營養和腸內營養，腸外營養通過中心靜脈輸入機體所需的營養素，但長期應用可導致機體代謝功能異常，出現深靜脈導管感染、肝功能損害、膽汁淤積、腸道黏膜萎縮、腸道結構和功能損傷、菌群移位產生內毒素血癥等并發癥，且費用高昂，增加患者的經濟負擔[20]，而腸內營養經門靜脈系統吸收輸送至肝臟，有利于肝臟蛋白質的合成和代謝的調節，同時還可促進胃腸激素的分泌和腸道功能恢復，維持腸粘膜結構的完整性，增強腸道的免疫屏障功能，阻止內毒素吸收和菌群易位，減輕對殘肝的損害，故目前多傾向于腸內營養[21]。但是，關于營養底物的選擇尚無確切的標準，故本研究在肝癌手術患者術后均采用腸內營養，對比不同營養底物對患者術后營養狀態、免疫功能和肝功能的影響。

腸內營養底物由短肽型腸內營養劑和生理鹽水配制而成，可滿足機體對熱能的需求，在此基礎上加用谷氨酰胺可支持氨基酸的生物合成，為腸黏膜上皮細胞活動提供充足的能量，同時還可減少或者避免上皮細胞的凋亡，保護腸上皮細胞抵抗內毒素和炎癥因子的損傷，預防細菌異位，不同程度地增強腸黏膜的屏障功能。內毒素為脂多糖物質，多在腸道內產生，若患者腸道功能正常則可阻止內毒素進入機體，若腸道黏膜損傷則可大量滲入血液導致內毒素血癥等多種病癥。我們監測了術后3 d和7 d患者血漿內毒素水平，可在一定程度上反映肝癌患者術后腸黏膜通透性，結果發現早期予以腸內免疫微生態營養支持可明顯降低血漿內毒素水平，且觀察組術后3 d、7 d內毒素水平均明顯低于對照組。觀察組術后3 d、7 d血TNF-α和IL-6水平均明顯低于對照組，與Ostadhahi S[22]報道基本一致。我們還添加三聯活菌制劑（雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌），以增強腸黏膜谷氨酸-半胱氨酸連接酶的活性，協同谷氨酰胺促進谷胱甘肽的合成，調控炎癥細胞因子動態平衡，此結果與Hai[23]和Rodrigue C[24]報道高度一致。

PLC患者在肝切除術后早期給予腸內免疫微生態營養支持可明顯改善患者營養狀態、提高免疫功能，減輕炎癥反應和肝功能損害，促進患者早期康復。

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（收稿：2016-09-23）

（本文編輯：陳從新）

Early enteral nutrition and ecoimmunonutrition in patients with primary liver cancer after hepatectomy

Yong Wei.Department of Hepatobiliary Surgery，Seventh People's Hospital，Chengdu 610000，Sichuan Province，China

ObjectiveTo observe the clinical effects of early enteral nutrition and ecoimmunonutrition in patients with primary liver cancer after hepatectomy.Methods 120 patients with primary liver cancer after hepatectomy were randomly divided into observation group（n=60）and control group（n=60）.In the control group，the patients were treated with routine enteral nutrition，while in the observation group the intervention including L-glutamine，L-arginineandbifidtripleviableweregivenatthebaseofroutineenteralnutrition.The postoperative serum liver function index，immunoglobulin，endotoxin，tumor necrosis factor alpha（TNF-α），interleukin 6（IL-6），peripheral blood CD4+and CD8+lymphocytes，general condition and gastrointestinal function were compared between the two groups.ResultsThe levels of serum albumin，prealbumin，IgA，IgG，IgM，blood CD4+and CD8+in the observation group on the 7th postoperative day were（41.65±4.58）g/L，（196.65±25.64）mg/L，（2.12±0.56）g/L，（9.65±0.86）g/L，（0.98±0.25）g/L，（0.42±0.14）and（0.32±0.05），much higher than those in the control group[（35.52±5.38）g/L and（178.38±30.54）mg/L，（1.83±0.48）g/L，（8.22±0.68）g/L，（0.80±0.25）g/L，（0.32±0.06）and（0.24±0.08），P＜0.05]，while the levels of international normalized ratio，total bilirubin，direct bilirubin，endotoxin，TNF-α and IL-6 in the observation group were（1.05±0.16），20.34±8.65）μmol，（11.35±2.38）μmol/L，（1.82±0.25）ng/L，（258.62±28.65）pg/mL and（156.24±9.38）pg/mL，much lower than those in the control group[（1.46±0.18），（38.65±9.46）μmol，（19.35±4.28）μmol/L，（2.14±0.15）ng/L，（314.65± 41.28）pg/mL and（171.35±20.38）pg/mL，P＜0.05]；thetimeofpostoperativeexhaust，defecation，ambulation，semifluid diet and hospitalization in the observation group were[（44.52±8.36）h，（74.35±14.68）h，（30.17±9.65）h，（85.34±16.25）h，and（10.25±1.88）d，significantly shorter than those in the control group [（68.65±10.48）h，（112.58±14.95）h，（41.35±10.38）h，（115.36±25.68）h，（14.58±2.36）d，P＜0.05].Conclusion Early enteral nutrition and ecoimmunonutrition can improve the nutritional status，improve immune function，reduce inflammationandliverdamage，and promoteearlyrehabilitationofpatientswithprimarylivercancerafter hepatectomy.

Hepatoma；Hepatectomy；Enteral nutrition；Ecoimmunonutrition；Clinical effect

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.018

610000成都市第七人民醫院肝膽外科

雍偉，男，43歲，大學學歷，副主任醫師。E-mail：mam. mqa@163.com