多粘菌素B和E：如何選擇Polymyxin B and E: how to choose

·綜述·

多粘菌素B和E：如何選擇Polymyxin B and E: how to choose

袁 瑩(YUAN Ying),楊 穎(YANG Ying)

(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院,上海 200127)

(Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

多粘菌素； 化學結構； 殺菌機制； 抗菌譜； 藥代動力學； 臨床應用

革蘭陰性菌是臨床常見致病菌，但這些年由于各種抗生素的大規模使用，多重耐藥革蘭陰性菌比例逐年上升，多粘菌素作為革蘭陰性菌的最后一道防線，再次引起了廣泛的關注。多粘菌素B(polymyxin B)最早于1947年在Bacilluspolymyxa的二次代謝產物中提取得到，1949年在B.polymyxasubsp.colistinus中得到多粘菌素E(polymyxin E)[1]。1959年作為抗菌藥物用于臨床，由于嚴重的腎毒性，而逐漸被新晉抗菌藥物取代。近期，除了替加環素批準用于治療多重耐藥鮑曼不動桿菌(但該藥對銅綠假單胞菌無效)外，就再無其他新研發的針對多重耐藥革蘭陰性桿菌感染的藥物，但隨著替加環素的大規模使用，耐藥率也呈明顯的上升趨勢[2]。所以，原來的抗菌藥物，如多粘菌素被再次啟用，作為治療泛耐藥革蘭陰性桿菌感染的最后選擇。

PubMed數據表明，從1959—2005年由于多粘菌素使用較少，其藥代動力學和藥效學資料很少，但過去十年中，該藥的靜脈使用明顯增多，研究數量呈指數式增長，見圖1。由于化學結構，抗菌譜和殺菌機制均非常相似，一直以來多粘菌素B和多粘菌素E都被認為是等價的。但有研究通過藥理學、效能和給藥方式的差異，揭示多粘菌素B和E的不同點，反駁了大家一直以來都認為多粘菌素B和E是等價的觀點[3-4]。多粘菌素B非腸道給藥形式是其活性藥物，而多粘菌素E非腸道給藥形式是一個前體藥物，代謝途徑不相同，最終導致此兩種抗生素在臨床應用方面的潛力也是不同的。本綜述主要從化學結構，抗菌譜，殺菌機制，藥代動力學和臨床應用方面，總結多粘菌素B和多粘菌素E的相同點和不同點，并認為與多粘菌素E相比，多粘菌素B的臨床應用更有優勢。

1 多粘菌素的基本化學結構和給藥形式

多粘菌素是一組堿性多肽類抗生素的總稱，主要有A、B、C、D和 E 5種，其基本結構均為類環狀十肽序列，包括一個七肽環，一個三環側鏈，三環側鏈各帶有一個含氨基酸殘基端的脂肪酸尾鏈，殘基端的不同氨基酸組成導致其化學結構不全相同，是多粘菌素分型的主要依據。但只有多粘菌素B和E用于臨床，多粘菌素B和E僅有一個氨基酸的差異，多粘菌素B的6號位上是苯丙氨酸，E是亮氨酸。見圖2。臨床上常用多粘菌素B和E均為混合物，多粘菌素B主要部分為B1[脂?；?(S)-6-methyloctanoyl]和B2(脂?；?6-methylheptanoyl)，而粘菌素 A[脂?；?(S)-6-methyloctanoyl]和B(脂?；?6-methylheptanoyl)是多粘菌素E的主成分[3,5-6]。生產廠家不同主要成分的含量有差異，同一個廠家不同批次生產含量也有差異，大概占70%～80%[5,7]。商業上生產的多粘菌素B為硫酸鹽制劑(polymyxin B sulfate)，1 mg相當于10 000 IU；E主要用的是甲磺酸鹽(colistimethate sodium)，但也有硫酸鹽(colistin sulfate)，各國的計量單位不一樣，因此換算比較復雜，主要有3種：多粘菌素E基質(colistin base activity，CBA)、多粘菌素E甲磺酸鹽(CMS)和國際單位(IU)。30 mg CBA相當于80 mg CMS，相當于多粘菌素E 100萬IU[4]。臨床用藥常有人把CBA和CMS混淆，導致嚴重不良反應，因此，在2011年美國藥品差錯報告網站重點警告臨床要注意多粘菌素E的計量單位[8]。

圖1 PubMed關于多粘菌素的文獻報道數量

圖2 多粘菌素B和多粘菌素E的化學結構

2 多粘菌素的殺菌機制

多粘菌素B和E的作用機制相同，主要有3種說法。(1)“自發攝取”原理：由于多粘菌素是兩性化合物，可以通過與細菌細胞膜的接觸，多粘菌素分子中聚陽離子環與革蘭陰性菌細胞膜上的脂蛋白游離帶負電荷的磷酸基通過電作用結合，導致外膜的通透性增加，細胞內小分子成分尤其是嘌呤、嘧啶等重要物質外漏，而致滲透不平衡，導致細菌膨脹、溶解死亡[9]。(2)“羥基自由基的累積損害”原理：是最新提出的多粘菌素破壞細菌的機制，考慮與氧化應激反應，導致羥基自由基的積累破壞細菌DNA相關[6]。(3)“中和內毒素”作用[10-11]：多粘菌素陽離子環形肽通過電作用與內毒素活性中心的硫酸根離子結合，使內毒素失去活性，從而達到消除內毒素，抑制內毒素的釋放及其活力，進一步達到抑制炎癥因子釋放，減輕炎性反應的效果?？捎糜谀摱狙Y的治療，其機制和釋放細胞因子有關，至今還沒有確切的說法。最新研究發現，對于膿毒血癥，多粘菌素B和E的治療效果是有差異的，多粘菌素B硫酸鹽的效果最好，多粘菌素E硫酸鹽次之，CMS最差[1，12]。

3 抗菌譜與藥敏折點

多粘菌素B和E都有相同的抗菌譜，作為窄譜抗生素，對大部分革蘭陰性菌均敏感，包括鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、埃希菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、耶爾森鼠疫菌屬和檸檬酸桿菌屬。最新研究[13-14]表明，多粘菌素在高濃度下具有廣譜抗真菌作用，與氟康唑聯用，對抗光滑假絲酵母菌和新生隱球菌具有明顯的協同作用，甚至可殺滅耐氟康唑的光滑假絲酵母菌和新生隱球菌。

臨床常使用的是CMS，為無活性前體藥，需在體內水解為粘菌素，而藥敏試紙常為多粘菌素E硫酸鹽，因此實驗室藥敏標準不一定能代表臨床使用標準。對于多粘菌素的敏感折點，各組織之間存在不同的界定值，到2016年為止，主要見表1。

表1 多粘菌素B和多粘菌素E對不同細菌的藥敏折點[6]

CLSI：美國臨床實驗室標準化協會； EUCAST：歐洲臨床微生物和感染病學會藥敏委員會

4 不同區域多粘菌素的使用情況

到目前為止，并不是所有國家臨床上均能使用到注射用多粘菌素，很多國家多粘菌素B和E都沒有，如中國(最近有消息稱馬上上市)、日本和南非，歐洲和澳大利亞只有多粘菌素E，美國、巴西、馬來西亞和新加坡兩者皆有。但同一個國家B和E的使用分布也不均勻，如在美國多粘菌素B主要在紐約地區使用，而其他地區主要用多粘菌素E。

5 藥代動力學特點

CMS作為非活性的前體藥物，必須要在體內經水解轉化成粘菌素(colistin)才具有抗菌活性，而多粘菌素B的給藥形式是活性藥物，注射后直接具有抗菌活性，此差異直接影響多粘菌素B和E臨床使用情況。多粘菌素E的藥代動力學非常復雜，如圖3所示，進入體內前體藥物(CMS) 大部分會經腎臟排泄，僅少部分經腎臟轉化成有效成分粘菌素，在腎臟中該藥物的排泄率遠高于轉化率，因此經常藥物還沒來得及轉化就已經排泄很大部分(t1/2= 2 h)，轉化率的多少主要取決于患者腎功能的差異。文獻表明，CMS轉化成有效的粘菌素的比率僅20%左右[15-17]，意味著在體內達到一定數量的粘菌素是需要注射4～5倍量的CMS，粘菌素的排泄主要是非腎臟途徑?；颊哒尘氐难帩舛群湍I功能是成反比的，主要是因為CMS主要經腎臟途徑排泄，腎功能受損的患者CMS排泄率降低，導致更多的CMS轉化成粘菌素，因此粘菌素的血藥濃度將升高[16]。CMS、粘菌素均能通過連續性靜脈-靜脈血液透析濾過或者常規的血液透析快速清除[16]，但持續不臥床腹膜透析對CMS或者粘菌素的清除效率非常低[18]。

和多粘菌素E復雜的代謝過程相比，多粘菌素B簡單很多，主要是因為多粘菌素B給藥形式是活性的藥物，在體內可以直接發揮抗菌作用，而不需要類似CMS到粘菌素的轉化。見圖3。多粘菌素B主要經非腎臟途徑排泄，這也使得多粘菌素B在尿中的濃度相對較低[19]。

圖3 多粘菌素B和多粘菌素E的代謝途徑[20]

6 臨床應用情況

多粘菌素E和多粘菌素B的藥代動力學特性相差較大，因此在臨床使用上也大有不同。綜合比較下來，多粘菌素B在臨床使用上更有優勢。

第一，由于多粘菌素E是前體藥物，代謝轉化成粘菌素的過程效率低且很緩慢，因此在體內達到藥物峰濃度的時間較長，大概需要5～7 h，而且需要的劑量很大[21]。就算在首劑負荷劑量的情況下，達峰時間也變化不大。這樣在臨床使用上是很不利的，因為對于重癥感染的患者，很有可能在尚未達到藥物有效濃度，患者就已經死亡[22]。另外，上文中提到患者粘菌素的血藥濃度和腎功能是成反比的，腎功能正?；蛟鰪姷幕颊?肌酐清除率>80 mL/min)粘菌素血藥穩態濃度較低，因此，很有可能達不到有效的血藥濃度[16]，就算多粘菌素E的給藥劑量達到300 mg/d(最大用藥劑量)的CBA，在肌酐清除率>80 mL/min患者體內的粘菌素血藥穩態濃度也<2 mg/L[16]，并且此種情況也不能簡單的通過加大給藥物劑量解決，因為CMS主要經腎臟途徑排泄，加大劑量導致其毒性也增加[23]。而對于腎功能差的患者，常規的維持劑量能達到4～9 mg/L的血藥濃度，因此最新研究認為，多粘菌素E在腎功能正?；蛟鰪娀颊叩氖褂蒙鲜怯泻艽蟮木窒扌缘腫24]。和多粘菌素E不同的是，多粘菌素B的給藥形式是活性藥物，不需要經過轉化，直接具有抗菌活性，在藥物注射完后的1 h左右達到血藥峰濃度，不需要通過首劑負荷劑量就可以快速達到理想的血藥濃度，對于重癥感染患者是很有利的，可以快速控制感染，降低死亡率[16]。

第二，由于多粘菌素B和E的給藥形式不一樣，藥代動力學特性差異大。多粘菌素E的給藥劑量較大，而且受腎功能影響很大?；颊哒尘氐难帩舛群湍I功能是成反比的，當患者的腎功能受損時，CMS的排泄率降低，CMS轉化成粘菌素的比例增加，而粘菌素的排泄屬于非腎臟途徑，因此較低的劑量也能達到理想，也就是說對于腎功能受損的患者，需要減少多粘菌素E的給藥劑量[16,20]。而多粘菌素B主要經非腎臟途徑排泄，和肌酐清除率沒有關系，因此給藥劑量也不需要根據患者的腎功能差異而調整劑量，Sandri等[19]研究發現，多粘菌素B應該以患者的體重為用藥參數，因多粘菌素B的不以腎臟代謝途徑為主，所以肌酐清除率對多粘菌素B的給藥劑量影響無顯著差異。

第三，CMS代謝轉化成粘菌素的效率低，而且粘菌素在體內的半衰期只有4.2～7.4 h，因此很多廠家的說明書是大劑量多次給藥，而多粘菌素B不需要經過轉化，而且半衰期為11.9～13.6 h，有著小劑量少次給藥的特點，在臨床使用極為便利[4]。

第四，一直以來，多粘菌素都因為腎毒性和神經毒性的不良反應而在臨床限制使用，但最近文獻[3]報道，認為腎毒性主要與制劑本身的純度和給藥劑量和間隔有關，腎毒性并沒有以往報道的嚴重。之前一直認為多粘菌素B的腎毒性大于多粘菌素E，但最近研究結果是相反的，Rigatto等[25]通過多中心前瞻性隊列研究，總樣本量為491例患者，其中接受多粘菌素E治療的81例，接受多粘菌素B治療的患者410例，最終腎毒性發生率為16.9%(多粘菌素E：38.3%，多粘菌素B：12.7%)；Phe等[26]也得出類似的結果：多粘菌素E(53.3%)的腎毒性大于多粘菌素B(21.1%)，在調整可能的干擾因素后，結論也是相同的?？赡苤饕且驗槎嗾尘谽主要經腎臟轉化和排泄，而且多粘菌素E的給藥劑量比多粘菌素B大很多。相比于多粘菌素的腎毒性，神經毒性的發生率非常低(0～3%)，而且最近很多臨床研究都未發現神經毒性[27-28]。

7 總結

隨著多重耐藥革蘭陰性菌比例逐年上升，多粘菌素作為陰性菌的最后一道防線，再次引起了廣泛的關注。多粘菌素B和E的化學結構基本相同，僅有一個氨基酸差異。常用的多粘菌素B是硫酸鹽，多粘菌素E為甲磺酸鹽，它們有著相同的抗菌譜和殺菌機制。全球不同區域兩種藥物的使用情況是不一樣的，但是兩種藥物之間也存在差異，多粘菌素E的給藥形式是前體藥物，需要在體內轉化成粘菌素后才能發揮作用，代謝途徑復雜；而多粘菌素B不需要轉化，可以直接在體內發揮作用，代謝途徑相對簡單，此差異使得兩者的藥代動力學特性不同，兩者的臨床使用不一樣?？傮w而言，多粘菌素B更有優勢，原因主要為：(1)多粘菌素E在腎功能正?；蛟鰪姷幕颊呤褂煤?，粘菌素的血藥濃度較低，很難達到理想的血藥濃度，而且藥物轉化效率低，達峰時間長，需要首劑負荷劑量；(2)多粘菌素E需要根據患者的腎功能調整劑量，而多粘菌素B不需要；(3)多粘菌素E的給藥方式是大劑量多次給藥，而多粘菌素B是小劑量少次給藥，更加方便；(4)最近研究發現多粘菌素E的腎毒性大于多粘菌素B。

隨著耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等的比例不斷增高，而多粘菌素對上述細菌的敏感性接近100%[2]，希望本綜述能對多粘菌素在臨床使用上提供幫助，也希望我國臨床上也能盡快使用多粘菌素。

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(本文編輯：左雙燕)

2017-01-24

袁瑩(1981-)，女(漢族)，江蘇省南通市人，藥師，主要從事臨床藥學研究。

楊穎 E-mail：3702337@qq.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.07.022

R978.1

A

1671-9638(2017)07-0677-06