藥物特異質肝損傷因素、機制及損傷病機探析

汪剛++劉瑩 侯雪峰++宋捷 邱輝輝

[摘要]藥物特異質肝損傷是指發生在少數易感人群中間的一種與藥物藥理作用及臨床劑量無關且所占比例較高的特異質性藥物不良反應。其中由中藥所導致的特異質性肝損傷的比例有逐年增加的趨勢。該文綜述了近年來藥物特異質肝損傷風險因素及發生機制，分析中藥引起的特異質肝損傷特點及研究現狀，探究中醫體質與特異質肝損傷的內在聯系，以期為中藥特異質肝損傷預防、診斷和治療提供借鑒。

[關鍵詞]特異質肝損傷； 不良反應； 影響因素； 發生機制

Discussion on influence factors， mechanism and traditional Chinese

medicine pathogenesis of idiosyncratic druginduced liver injury

WANG Gang1，2， LIU Ying1，2， HOU Xuefeng1，2， SONG Jie2， QIU Huihui2， ZHONG Qingxiang 2，

JIA Xiaobin2*， WANG Fujing1，2， JIANG Nan1，2， KE Zhongcheng2， FENG Liang2*

（1School of Pharmacy， Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230012， China；

2Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Materia Medica， Jiangsu Provincial Academy of

Chinese Medicine， Nanjing 210028， China）

[Abstract]Idiosyncratic druginduced liver injury （IDILI） is a kind of unique adverse drug reaction with relative high morbidity compared with other idiosyncratic diseases Its occurrence， however， has nothing to do with pharmacological effects and clinical dosage of drugs administered， and only a small number of susceptible individuals will suffer from it Especially to deserve to be mentioned， the proportion of TCMinduced IDILI showed an ascending trend year by year So in this article， the author has reviewed some facts related with TCMinduced IDILI， including the predisposing causes and occurrence mechanism， and tries to provide reference for the prevention， diagnosis and treatment of TCMinduced IDILI through the analysis of characteristics and research status of TCMinduced IDILI and exploration of the internal relationship between Chinese medicine constitution type and IDILI

[Key words]idiosyncratic drug induced liver injury； adverse drug reaction； influence factors； occurrence mechanism

隨著藥物性肝損傷臨床病例報道的日益增多，以及藥源性肝損傷導致上市藥物撤出市場或被標注“黑框”警示[1]，藥物性肝損傷已引起廣泛的關注?；诎l生機制的不同，藥物性肝損傷通常分為固有性肝損傷和特異質肝損傷。固有性肝損傷指的是藥物本身對肝臟的直接損害作用，而藥物特異質肝損傷（idiosyncratic druginduced liver injury，IDILI）是發生在少數易感人群中間的一種與藥理作用及臨床劑量無關的不良反應，是一種所占比例較高的藥物特異質性反應。兩者的差異主要存在于肝損傷風險因素、臨床表現、診斷方法3個方面[2]，固有性肝損傷具有可預測性，與藥物劑量相關，潛伏期短，個體差異不顯著，IDILI具有難以預測性，與藥物劑量無關，潛伏期較長，個體差異顯著，動物模型難以復制，臨床表現差異性大[35]。

雖然IDILI發生的幾率較低，但在藥物的臨床前研究階段通常無法預測，臨床上發現的藥物性肝損傷主要發生類型、發生機制尚未完全闡明，存在潛在的致死性[67]。美國急性肝衰竭研究小組發現大約13%的急性肝損傷案例是由于IDILI所導致，IDILI和對乙酰氨基酚的過量使用已成為急性肝損傷的主要病因[8]。且不良反應監測顯示，可以產生IDILI的藥物種類和數量繁多。因此，IDILI是一類不容忽視的藥物不良反應。

由美國胃腸病學會組織起草的關于特異質性肝損傷診療指南特別指出，中草藥及膳食補充劑也是導致患者發生IDILI主要原因之一[9]，可見中藥特異質性肝損傷在IDILI中占有較大比例。隨著研究的深入和監測體系的完善，中草藥誘發的IDILI逐漸受到關注。國內曾有臨床病例報道何首烏導致的家族性特異質肝損傷，其發病機制可能與遺傳性肝臟代謝酶缺陷有一定關系[10]。國外也有報道具有鎮靜止痛功效的中藥金不換可引起肝臟損害，且與藥物特異質反應有關[11]。中藥在我國的健康醫療事業中扮演著重要的角色，在防病治病方面有著悠久的歷史和卓越的成效，但同時需要重視中藥存在的潛在肝損傷問題，尤其是不可預測的中藥特異質肝損傷，這是藥物性肝損傷研究和實現中藥現代化、國際化過程中不可回避和需要迎接挑戰的問題。endprint

藥物特異質性肝損傷評價是近年來國內外毒理學研究的難點和熱點。但現有研究的范疇大多僅停留在化學藥物，針對中藥進行的IDILI評價鮮有報道。本文系統歸納總結IDILI發生發展相關的影響因素，揭示IDILI的發生機制；進一步分析由中藥引起的特異質肝損傷特點及研究現狀，探討特異質肝損傷發生的病機，并從中醫理論層面探析中醫體質與特異質肝損傷之間的相互關系，為深入研究中藥特異質肝損傷提供參考。

1特異質肝損傷的風險因素

大多數研究者從遺傳缺陷或特異質的角度來分析藥物特異質肝損傷發生發展的病因及危險因素，但隨著多中心臨床病例分析以及科學研究的深入，發現IDILI的發生是藥物、個體、環境3個方面因素相互作用的結果，與遺傳因素、年齡性別、藥物因素、劑量療程、基礎疾病、營養狀況、生活方式等風險因素有關。這些因素對于IDILI的影響是多層次的，可在多個水平交互影響IDILI的易感性、臨床表型和結果[12]。

11遺傳因素由于極低的發生率和不可預測性，IDILI的發生發展一直被認為與遺傳變異有關。有證據表明某些遺傳基因變異可增加IDILI易感性[13]。目前，國內外對于IDILI遺傳因素的研究重點主要集中在肝臟藥物代謝酶和人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的基因多態性（表1）。OceteHita等[14]開展的一項關于兒童發生特異質性肝損傷遺傳因素的多中心前瞻性研究指出，HLAC0401和HLADQB0603基因具有肝臟保護作用，而攜帶HLADQA0102和HLADR*12基因的兒童易發生藥物性肝損傷，且發現IL10基因多態性與IDILI相關。Daly等[15]運用全基因組關聯分析方法研究發現HLAB*5701等位基因變異可使氟氯西林致特異質性肝損傷風險增加806倍。Singla等[16]研究發現CYP2E1雜合子基因型c1/c2可增加抗結核藥物發生IDILI的風險。雖然諸多研究表明遺傳多態性增加了IDILI的風險，但未能解釋使用相同藥物不能導致具有特定基因型的患者發生IDILI[17]。這說明單個基因的變異可能僅起到一小部分的作用，IDILI的發生可能是多個編碼基因紊亂的結果。另外，還應考慮基因的表達受環境等因素的影響。

12年齡大多數研究認為成年患者年齡越大，IDILI的發病率越高。有調查結果顯示隨著年齡的增加，由異煙肼引起肝損傷的可能性越大。當患者年齡大于50歲時，發病率可達2083%[29]。MedinaCaliz等[30]對298例藥物性肝損傷患者進行了分析，發現IDILI的平均發病年齡在53歲。Lucena等[31]對1994年到2007年西班牙所有藥物肝損傷患者的調查發現，發病人群主要集中在40～49歲和60～69歲2個年齡段。由于老年人細胞色素P450酶活力與表達發生改變[32]，腎血流量減少，肝代謝功能發生退化，并且使用藥物的頻率相對頻繁，因此老年人更易發生IDILI。

13性別國內研究發現中草藥所致肝損傷患者女性明顯多于男性[33]。Fontana等[34]對660例藥物肝損傷患者進行分析，發現595%的患者為女性。但是也有資料顯示女性未必是IDILI的風險因素，如瑞典開展的關于他汀類藥物引起的IDILI調查中，發現55%的患者為男性[35]。Shapiro等[36]研究也未發現女性比男性更易感藥物性肝損傷。分析上述情況的原因可能在于男性與女性機體免疫力、激素水平及肝腎微粒體藥酶活性不同，導致對不同種類的藥物敏感性各異。

14藥物因素引起IDILI的藥物種類繁多，在我國居于前三的主要是中藥、抗結核藥物以及抗菌藥物，其中中藥類別以治療骨關節病中藥和皮膚病中藥為主[37]。而在美國主要是抗菌藥、中草藥與膳食補充劑、心血管藥物以及中樞神經藥物，其中單一藥物位于前三的是阿莫西林克拉維酸、異煙肼和呋喃妥英[38]。冰島的一項調查顯示引起藥物性肝損傷的藥物中單一處方藥占75%，膳食補充劑占16%，聯合用藥占9%[39]。

15劑量傳統觀點認為IDILI的發生具有非劑量依賴性，絕大部分IDILI在常規劑量及正常用法下即可產生。然而有研究顯示藥物的劑量也是影響IDILI發生發展的重要因素，大多數因肝毒性而撤出市場或被標記“黑框”標志的藥物日常劑量均超過100 mg[40]。Lammert等[41]研究口服藥物劑量與IDILI發病率之間的關系，發現598例患者中日劑量≤10 mg占9%，日劑量在11～49 mg占142%，日劑量≥50 mg占77%。這充分表明大劑量地使用藥物引起的IDILI損傷程度更嚴重，預后更差。

16基礎疾病患者的基礎疾病也是影響IDILI的重要危險因素，一些慢性肝病如乙肝、丙肝被認為會增加發生IDILI的可能性。Ungo等[42]研究感染丙肝和人類免疫缺陷病毒是否會增加抗肺結核治療患者產生藥物性肝損傷的風險時，發現感染丙肝患者與感染人類免疫缺陷病毒的患者發生藥物性肝損傷的幾率分別是非感染者的5倍和4倍。其他基礎疾病也會增加IDILI的風險，如高脂血癥患者容易發生慢性IDILI[43]，類風濕性關節炎患者服用甲氨蝶呤發生藥物肝毒性的可能性遠高于牛皮癬患者[44]。也有研究發現白癜風、濕疹、系統性紅斑狼瘡等免疫性基礎疾病患者更容易出現何首烏所致肝損傷。

2特異質肝損傷發生機制

IDILI發生概率較低，通常無明顯的劑量依賴關系，與藥物藥理作用無關，且其動物模型難以復制，故一般認為IDILI的發生機制與個體遺傳或特異質有關。目前對于IDILI機制的探索主要圍繞以下3個方面：①藥物代謝酶基因多態性造成相關代謝酶缺失、活力低下；②個體免疫應答異常；③與炎癥應激反應相關。根據發生機制的不同，通常IDILI分為代謝特異質肝損傷和免疫特異質肝損傷。IDILI發生機制復雜，具有多因素、多層面性，往往是以上多種機制先后或共同作用的結果[45]。endprint

21代謝特異質肝損傷肝臟是大多數藥物生物轉化的場所，同時也是藥物毒性反應的最主要靶器官。藥物在體內的代謝過程大致分為兩相：第Ⅰ相反應為氧化還原水解過程，主要在肝細胞微粒體光面內質網上由細胞色素P450酶催化反應，是藥物從機體清除的主要限速步驟，可引起解毒或增毒效應；第Ⅱ相反應為結合過程，增加藥物及代謝產物的水溶性，有利于隨膽汁或尿液排出體外，具有解毒作用，主要是通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGTs）、N乙酰轉移酶2（NAT2）和谷胱甘肽S轉移酶（GST）催化。

現代研究表明，藥物代謝酶基因多態性與IDILI密切相關。因正常人某一藥物代謝酶特異性基因的等位基因發生突變、缺失、插入以及融合突變等引起該基因產物（代謝酶）遺傳多態性，造成藥物代謝的個體差異。表現在不同人群中，即強（快）代謝者（extensive metabolizer，EM）、弱（慢）代謝者（poor metabolizer，PM）、介于二者之間的中間代謝者（intermediate metabolizer，IM）以及超快代謝者（ultrarapid metabolizer，UM）。我國漢族及回族人群中細胞色素P450酶基因多態性存在差異，發現回族人群CYP2D6中間代謝型（*10/*10）頻率為134%，明顯低于漢族的331%[46]。與藥物代謝酶相關的IDILI產生機制主要是部分個體由于遺傳變異導致特異藥物代謝酶缺失或活力下降，藥物及其代謝物在機體內大量蓄積導致中毒；或藥物本身不具有抗原性，在肝臟內轉化形成的中間代謝物與多種蛋白質或DNA結合，誘導產生自身抗體，引起免疫性肝損傷。

細胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP）是生物體內主要的Ⅰ相藥物代謝酶，同時也是IDILI研究的重要靶點。CYP系由一群基因超家族編碼酶蛋白組成。其中CYP2C9，CYP3A4，CYP1A2，CYP2D6，CYP2E1及CYP2C19為主要的6種亞型，約90%的藥物由這6種亞型代謝[47]。目前對于細胞色素P450酶基因多態性誘導的藥物特異質肝損傷發生機制研究較為深入。薛翔等[48]研究發現，雷公藤甲素在P450酶基因敲出小鼠體內的清除速率明顯減慢，在肝臟內分布含量明顯升高，提示雷公藤肝毒性作用與P450酶系代謝能力降低有關。還有學者探索CYP1A2等位基因頻率與何首烏引起的急性肝損傷相關性[18]，發現CYP1A2*C變異導致藥物代謝酶活力下降，抑制了何首烏的代謝，從而導致急性肝損傷的發生。

22免疫特異質肝損傷免疫介導的特異質肝損傷具有一些典型的臨床特征，如免疫反應啟動延遲，用藥后常有1～8周潛伏期，并伴有皮疹、發熱、嗜酸性粒細胞增多等肝外表現；存在藥物再激發反應；血液中易出現免疫復合物或針對免疫復合物的特異性抗體[49]。免疫介導的IDILI發生機制常與半抗原假說相關，該假說認為藥物或其活性代謝產物作為半抗原與內源性蛋白質共價結合，形成具有抗原性的免疫復合物，在正常情況下，機體的免疫系統因自身免疫耐受性而不會對此產生免疫應答，但是對于某些特定的遺傳基因人群而言，這種免疫耐受機制可能相對缺乏或消失，則被自身免疫系統視為外源性抗原；抑或當體內發生急性炎癥刺激、肝細胞被破壞及死亡時，免疫復合物釋放到胞外，由抗原提呈細胞（antigen presenting cells，APC）如吞噬細胞、樹突細胞吞噬分解成肽段，再經主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC） 顯示于細胞表面，被CD4+T細胞識別，誘導產生一些IL6，IL8，TNFα等細胞因子介導局部炎癥反應，進一步激活CD8+T細胞，引起Fas蛋白、TNFα和穿孔素介導的肝細胞凋亡，最終造成免疫特異質肝損傷。Liu等[50]成功制備出了阿莫地喹誘導的特異質性肝損傷大鼠模型，免疫組化結果顯示肝臟中大量庫普弗細胞激活、凋亡和肝細胞增殖，血清中炎癥因子IL2，IL5，IL9，IL12，MCP1和TGFβ水平增加，相應的血清ALT含量升高，肝臟CD4+T細胞、IL17分泌細胞TH17/Treg細胞數量增加，表明阿莫地喹引起的IDILI 是通過免疫介導的。另有氟烷類麻醉藥在肝臟藥物代謝酶的作用下，生成的代謝物三氟乙酸與肝細胞內質網上的CYP2E1蛋白結合，形成免疫復合物，誘發機體產生自身免疫反應，并且在氟烷誘導的肝炎病人血清中，檢測出可識別抗此免疫復合物的抗體[51]。但是有研究發現一些IDILI患者雖然沒有出現藥物蛋白的免疫復合物，也發生了自身免疫反應。對此，Pithier 等[52]提出的pi理論可以解釋這一現象，該理論認為某些藥物能模擬配體的作用，直接與MHC連接形成藥物MHC復合物，再與T細胞受體結合并使T細胞活化，產生免疫應答反應。近年來，危險因子假說、炎性體激活假說、錯誤折疊蛋白反應/內質網應激假說、免疫平衡打破假說等理論的提出補充和完善了免疫介導的特異質損傷機制[53]。

遺傳因素引發個體對藥物的特異敏感性同樣也可造成免疫特異質肝損傷。越來越多的研究表明免疫介導的特異質肝損傷與人類白細胞抗原（human leukocytes antigen，HLA）基因多態性相關[5455]。HLA是MHC的別稱，基因位于人類第六號染色體上，在藥物基因組學的研究中具有特殊意義。一項包括75例阿莫西林克拉維酸引起IDILI的西班牙患者的研究發現，HLAA*3002和B*1801基因變異與肝細胞性IDILI有關，HLADRB1*1501DQB1* 0602可增加膽汁淤積性IDILI和混合性IDILI的風險[56]。Saag等[57]研究發現在美國白人和黑人中阿巴卡韋引起的超敏反應與HLAB*5701基因高度相關，可以將HLAB*5701作為敏感性標志物。并有研究驗證了阿巴卡韋是通過特異性激活HLAB*5701基因攜帶者的CD8+細胞，使機體出現超敏反應[58]。2012年，Ostrov等[59]解析獲得阿巴卡韋HLAB*5701肽段復合物的三維空間結構，發現阿巴卡韋的非共價結合改變了B*5701的抗原提呈特性，誘導產生一類新的抗原肽，激發特異T細胞的自身免疫應答。從而揭示了阿巴卡韋與B*5701的分子作用機制，同時也印證了pi理論。并且有學者基于上述發現提出了通過定量系統藥理學模型或檢測藥物HLA交互作用預測和探究IDILI的研究思路[6061]。盡管某些藥物誘導的特異質肝損傷與HLA基因多態性密切相關，但是并非所有該基因型易感患者用藥過后發生肝損傷。針對這種現象，基于免疫耐受和細胞適應性應答的臨床適應性假說隨后被提出，該假說認為大多數易感患者連續用藥后肝損傷得以自發性修復只表現出輕度異常，這種自發性修復與臨床適應性相關[62]。endprint

23炎癥應激與特異質肝損傷炎癥應激也是特異質肝損傷的重要誘因，Roth等[63]最早提出炎癥應激狀態下的個體更容易出現IDILI，認為輕度的炎癥刺激可以增加機體組織對毒性化合物的敏感性，降低機體對藥物產生肝毒性的應答閾值，即藥物在一個較低的劑量范圍內便可產生毒性。IDILI患者臨床癥狀常伴有中性粒細胞及其他細胞炎性浸潤，且炎癥出現的時程與IDILI的發生相吻合，這也間接驗證了此種假說。

雖然特異質肝損傷評價模型建立存在一定難度，但是目前與炎癥應激相關的IDILI模型的研究較為深入，在篩選特異質肝損傷藥物中有一定的應用，并建立了一系列的體內體外評價模型。體外模型常采用LPS及TNFα，IL6，IL1α等細胞因子誘導肝原代細胞或HepG2細胞輕度炎癥模型，來研究藥物的潛在特異質肝損傷。Lea等[64]在LPS和TNFα共同誘導HepG細胞炎癥應激狀態下，考察IDILI藥物對肝臟轉運體外排活力的影響，研究發現炎癥狀態下IDILI藥物曲伐沙星、尼美舒利及奈法唑酮可以抑制肝臟轉運體MRP2的外排作用，泰利霉素和奈法唑酮對肝臟轉運體MDR1外排活力的抑制作用明顯減弱，從而表明IDILI潛在機制可能與炎癥狀態下藥物影響肝臟轉運體外排活力有關。

另有學者基于炎癥應激學說制備輕度炎癥動物模型，通過大鼠尾靜脈注射LPS使其處于輕度炎癥應激狀態，然后給予受試藥物，來模擬臨床上藥物特異質肝損傷發生時的狀況，進一步地探究與炎癥相關IDILI發生的潛在機制。Deng等[65]發現非中毒性劑量的雙氯芬酸在LPS誘導的炎癥動物模型上發生了IDILI，分析發現主要是通過激活免疫系統所誘導的。Wei等[66]研究LPS與蘇靈大聯合使用產生IDILI的機制，發現LPS可導致中性粒細胞在肝臟內蓄積，使用蘇靈大之后，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）與纖溶酶原激活劑抑制物1（plasminogen activator inhibitor1，PAI1）激活中性粒細胞，釋放胰蛋白酶導致肝細胞損傷，并且PAI1促進纖維蛋白沉積進一步造成肝損傷。

3中藥特異質肝損傷特點及研究現狀

中藥引起的患者特異質肝損傷不良反應的臨床報道早已屢見不鮮，但如何去界定中藥特異質肝損傷以及探究其潛在的肝損傷成分和發生機制仍是一個全新的課題。雖然符合中醫藥特點的中草藥相關肝損傷臨床診療指南的發布，對于指導臨床合理使用中藥，明確中草藥相關肝損傷診斷，改善中草藥相關肝損傷治療效果，具有重要的指導意義。但該指南對中藥所引起的特異質肝損傷未進行詳細的闡述，且現有的中藥特異質肝損傷相關大數據文獻相對較少，目前對中藥特異質肝損傷的研究仍處于初步階段。

與西藥相比，由中藥所引起的IDILI具有以下特點：中藥應用于臨床多為復方制劑，藥味繁多，成分復雜，作用靶點廣泛，且多與其他化學藥物聯用，使得中藥與特異質肝損傷關聯性較難判斷；中藥作用較為緩和，一般潛伏期較長，部分病例發病較為隱匿，甚至無明顯臨床癥狀及體征，以致于難以明確診斷；引起中藥特異質肝損傷的中藥種類繁多，主要以防治骨關節病、皮膚病類藥物及保健品為主（表2）；中藥的種植條件、采收季節、加工炮制、劑型配伍等因素影響著特異質肝損傷的發生發展；另外，中藥特異質肝損傷研究剛起步，多數潛在易致IDILI的中藥尚未發現，特異質肝損傷物質基礎不清，其發病機制研究也處于摸索階段（表3）。

大黃素當機體處于炎癥應激狀態時，可能會降低大黃素的毒性閾值，增加特異性個體對大黃素的敏感性，進而導致特異質肝損傷的發生[68]

雷公藤甲素 機體細胞色素P450酶缺乏或功能異常，導致雷公藤甲素無法在肝臟進行羥基化反應，增加其在體內的血藥濃度和肝臟的組織分布，從而出現肝損傷[69]

何首烏當機體處于炎癥時，何首烏中免疫增強物質二苯乙烯苷可能導致肝臟對肝損傷成分大黃素的易感性增強，出現炎癥因子過表達，從而誘發炎癥應激相關的特異質肝損傷[80]。同時也有研究表明何首烏特異質肝損傷與CYP1A2*C基因變異有關[18]

雷公藤與肝臟中的庫普弗細胞的激活及釋放大量的TNFα和NO因子有關，庫普弗細胞的激活導致更多炎癥因子的釋放，TNFα則可直接誘導肝臟組織損傷[49]

壯骨關節丸壯骨關節丸中的某些中藥成分與肝小管部分的蛋白結合形成抗原，引發機體變態反應，導致急性肝炎的發生[77]

4中醫體質與藥物特異質肝損傷病機

中醫體質是指個體在生命過程中由先天遺傳和后天獲得所形成的個體在形態結構、生理功能和心理狀態等方面綜合相對穩定的特質[81]。早在《黃帝內經》便記載有“蓋有太陰之人，少陰之人，太陽之人，少陽之人，陰陽平和之人。凡五人者，其態不同，其筋骨氣血各不等”。特定的個體體質在某種病因刺激或受到某種病理過程的影響時，必然表現出特異性的生理變化和病理反應。這也就是說體質不同，人體對某些致病因子的易感性，以及對某些疾病的易患性亦不相同。藥物特異質肝損傷的發生與個體體質差異存在密切關系[8283]，中醫理論認為肝藏血主疏泄，藥隨血入肝，因肝之疏泄解毒。若先天稟賦異常，肝臟虧損，藥邪入侵，易積于肝，蓄積成毒，漸而傷肝，肝失疏泄，肝氣郁抑，脾失健運[8485]（圖1）。自身免疫性肝炎也是IDILI發生的一種常見損傷類型，池曉玲等[86]研究自身免疫性肝炎患者中醫體質類型分布特點，發現氣虛質、陰虛質、氣郁質3種體質在單純自身免疫性肝炎中最為常見，說明這種疾病與先天稟賦不足，情志不暢，脾胃虛弱，陰津暗耗等因素相關。周敏等[87]發現抗結核藥物肝損傷患者常見的中醫體質為氣虛質和濕熱質。因此，探討中藥特異質肝損傷患者常見易感中醫體質，這將在一定程度上有助于中藥特異質肝損傷的預防、診斷和治療。首先，根據中藥特異質肝損傷易感中醫體質，可以初步篩選出IDILI易感人群；鑒于IDILI明確診斷困難，中醫體質因素可供參考分析；其次，可以采用有效中藥調整易感人群的中醫體質，充分發揮中藥治未病的特點及優勢。但，目前對于中醫體質與中藥特異質肝損傷之間關聯性研究尚且缺乏，故為實現中藥安全性和個體化給藥，進一步的研究十分迫切。endprint

5總結與展望

藥物特異質肝損傷的發生是環境因素、藥物和個體因素綜合作用的結果，與遺傳、年齡、性別、藥物、劑量以及基礎疾病等風險因素密切相關，其中遺傳因素與個體特異質在藥物特異質肝損傷中扮演重要的角色。IDILI發生機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果，迄今尚未充分闡明，大多數研究圍繞在由代謝異常引起的中毒性肝損傷、免疫介導的變態反應性損害以及炎癥應激相關性肝損傷（圖2）。與化學藥物相比，由于中藥成分復雜，絕大多數中藥特異質肝損傷的風險程度、物質基礎及作用機制尚不明確。探究中醫體質與中藥特異質肝損傷的內在聯系，將有助于從中醫藥理論的角度認識中藥特異質肝損傷，識別易感中醫體質人群，采用有效中藥調理易感體質，體現了中醫藥未病先防、因人制宜的特點及思想。中藥特異質肝損傷研究還處于起步階段，筆者提出以下幾點建議：首先，應開展大規模中藥特異質肝損傷流行病學研究，通過生藥學溯源鑒定，中藥質量檢測，臨床特征觀察，體內代謝物和生物標志物分析等策略，形成中藥特異質肝損傷的客觀診斷證據鏈，全面、客觀評估中藥特異質肝損傷的風險程度及特征。其次，可以選擇適當的特異質肝損傷動物模型和細胞模型進行中藥特異質肝損傷的體內體外研究，應用蛋白質組學、基因組學及代謝組學等“組學”技術尋找與中藥特異質肝損傷直接相關的生物標志物。另外，利用藥物基因組學和遺傳藥理學方法研究藥物效應個體差異與基因多態性關系，通過初步判斷用藥個體基因表型，結合中藥特異質肝損傷易感中醫體質，指導臨床個體化給藥。

隨著人們對固有性肝損傷研究的深入，因傳統的藥物肝損傷而遭撤市的藥物已日漸減少，IDILI則在制藥行業及科研領域受到越來越多的重視。嘗試對中藥特異質肝損傷做出一些探索性研究，將對詮釋中藥肝毒性發病機制，促進中藥國際化與現代化具有一定的重要意義。

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[責任編輯張寧寧]endprint