阿哌沙班片的制備工藝與質量標準研究

劉云婷

哈藥集團制藥總廠 150000

阿哌沙班片的制備工藝與質量標準研究

劉云婷

哈藥集團制藥總廠 150000

目的：探析阿哌沙班片的制備工藝，制定出合理、科學的質量控制標準。方法：以處方篩選、制備工藝的應用為方法，確定出最優秀的處方和最有效的制備工藝，并通過高效色相普等先進方法分析其質量。結果：制備出的產品無論在外觀還是藥性上，都符合相關標準要求，其具體性能為：平均回收率為99.61%,RSD為0.58%（n=9）,精密度RSD為0.86%,阿哌沙班在濃度0.0105 5ˉ131.860 8μg·m L-1范圍之間峰面積與濃度呈線性關系。同時，在相同條件下，阿哌沙班同各種雜質之間的分離效果非常好。結論：通過以這種方法，我們可以得出科學、合理的阿哌沙班制備工藝，且效果穩定，質量突出。

阿哌沙班片；醫藥；制備；質量標準

2007年，百時美施貴寶與輝瑞正式執行全球戰略性合作協議，聯合開發并銷售抗凝血產品阿哌沙班；2011年，在歐盟 27國及冰島、挪威，率先批準用于擇期髖關節或膝關節置換手術成人患者靜脈血栓癥的預防；2013年1月，獲得中國國家食品藥品監督管理局頒發的進口藥品許可證，用于髖關節或膝關節擇期置換術的成年患者，預防靜脈血栓栓塞事件（VTE），然后于 2013年4月正式在中國上市。

阿哌沙班，中文別名:阿毗沙班;4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺;4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-唑唑并[3,4-C]吡啶-3-羰胺;阿派沙班。

阿哌沙班是一種強效、口服有效的可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點抑制劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶 III。阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結合的 Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班對血小板聚集無直接影響，但間接抑制凝血酶誘導的血小板聚集。通過對 Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產生，并抑制血栓形成。在動物模型中進行的臨床前試驗結果顯示，阿哌沙班在不影響止血功能的劑量水平下，具有抗栓作用，可預防動脈及靜脈血栓。

1、阿哌沙班作用機制

人體內的凝血途徑有外源性和內源性兩種激活系統。外源性凝血是由于組織損傷而釋放出凝血因子 III，從而激活凝血因子Ⅶ。內源性凝血是心血管內膜受損或血液流出體外，使得血液與異常表面接觸而激活凝血因子Ⅻ。外源性和內源性凝血均能啟動一系列的連鎖反應，并在凝血因子X處匯合，最終都導致纖維蛋白的形成和凝血酶原的激活。由上述兩個凝血途徑可見，凝血因子 Xa是凝血級聯反應中的關鍵調節因子。阿哌沙班直接抑制凝血因子 Xa，進而阻斷凝血級聯過程中的凝血酶原到凝血酶的轉化。此過程中，阿哌沙班與凝血因子 Xa活性部分結合，具有高度的選擇、選擇性高。

2、阿哌沙班的藥動學

阿哌沙班口服吸收迅速，3q h即達血藥峰濃度，且在0～10 mg范圍內吸收呈線性藥動學，累積系數較小，為1.3～1.9。半衰期為10～14 h，劑量為10 mg時，阿哌沙班的絕對生物利用度為50%左右。食物對阿哌沙班的吸收無影響，且 pH值的變化也不會影響阿哌沙班的作用，阿哌沙班與人的血漿蛋白結合率為87%左右。阿哌沙班主要由CYP 3A4和CYP 3A5代謝，其在體內的代謝物主要為羥基阿哌沙班和0.去主要由CYP 3A4和CYP 3A5代謝，其在體內的代謝物主要為羥基阿哌沙班和 0-去甲基阿哌沙班。由于阿哌沙班可經多種途徑消除，包括腎消除、肝代謝、小腸直接分泌和少量膽汁消除，所以腎功能不全或患有肝病的患者或老人可用阿哌沙班進行抗凝治療。

3 阿哌沙班的合成

1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮(化合物9)的合成

以對硝基苯胺和5-氯戊酰氯為起始原料，在合適的縛酸劑作用下經過酰胺化-環合“兩步一鍋煮”反應得化合物9。在相關文獻的基礎上，嘗試不同的縛酸劑和溶劑，對此步進行探索。

第1組實驗：以二氯甲烷為溶劑，在三乙胺的作用下，2.5 h即完成酰胺化反應；加入KOH進行環合反應，TLC監測反應進程非常緩慢，20 h以后仍有很多原料未反應。

第2組實驗：以四氫呋喃為溶劑，在K2CO3的作用下，3 h完成酰胺化反應；加入KOH進行環合反應，TLC監測反應進程緩慢，15 h以后仍有很多原料未反應。

第3組實驗：以四氫呋喃和氯苯的混合溶液為溶劑，在K2CO3的作用下，3 h完成酰胺化反應；加入KOH進行環合反應，TLC監測反應進程，3 h后基本反應完全。經后處理得化合物9，最高收率為82.9%。

向上述反應液中加入0.6 g四丁基溴化銨(TBAB，1.8 mmol)和0.3 g KI(1.8 mmol)，再加入KOH水溶液(6.1 g KOH(108.8 mmol)溶于10 m L水)，室溫反應l h后加熱至回流反應2 h，TLC監測環合反應完全。降溫后，加入水和二氯甲烷，攪拌靜置分層，水洗有機層后加入無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，所得粗品經無水乙醇重結晶，得6.6 g淺黃色固體化合物9，收率為82.9‰。rn.p.97～98℃。

4 結論

對硝基苯胺和5-氯戊酰氯為起始原料，依次經酰胺化-環合、α位二氯化和縮合-消除反應得親偶極體化合物 5,6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮(化合物7)；對甲氧基苯胺經重氮化反應所得重氮鹽與 2-氯乙酰乙酸乙酯經Japp-Klingemann反應得偶極體化合物2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亞肼基】乙酸乙酯(化合物6)：化合物7和化合物6經[3+21環合一消除反應得硝基化合物 1.再依次經還原、酰胺化.環合和氨解反應得目標化合物1。

5 不良反應

在一項II期臨床試驗和三項III期臨床試驗中評價了阿哌沙班的安全性，這些試驗中共有5924例接受下肢骨科大手術（擇期髖關節置換術或膝關節置換術）的患者，服用阿哌沙班 2.5mg，每日三次，最長接受38天的治療。

接受每日兩次阿哌沙班2.5mg治療的患者中，共計有11%發生了不良反應。與其他抗凝藥物一樣，當存在相關的危險因素，如易導致出血的器官損傷時，阿哌沙班治療過程中可能才出現出血。常見的不良反應包括貧血，出血，挫傷及惡心。應結合手術背景對不良反應作出解釋。

與其他抗凝藥物藥物一樣，阿哌沙班可能會引起一些組織或器官隱性或顯性出血風險升高，從而可能導致出血后貧血。由于出血部位、程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴重程度將有所差異。

與其他的抗凝藥物一樣，對服用阿哌沙班的患者，要嚴密監測出血征象。阿哌沙班應慎用于伴有以下出血風險的患者：先天性或獲得性出血疾??；活動性胃腸道潰瘍疾??；細菌性心內膜炎；血小板減少癥；血小板功能異常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血壓；近期接受腦、脊柱或眼科手術。如果發生嚴重出血，應停用阿哌沙班。

6 結束語

本文從阿哌沙班的作用機制入手，簡述了其藥動學，并在此基礎上，分析研究了阿哌沙班的制備工藝與質量標準。隨著媒體時代的到來，世界各國對血栓疾病的報道越來越多，全球每年因為血栓性疾病致死的人數逐年上升，對這一疾病機制和藥性研究已成為當今醫學領域的重點所在。阿哌沙班作為口服 Xa銀子的直接抑制劑，具備良好的抗血小板性，且在過去的臨床用藥中，安全系數良好，極少與其他藥物發生沖突，患者認可度相當高。在目前的臨床工作中，這一藥物有望應用于腎臟功能虧損或者肝臟病人等特殊人群，因此其市場前景良好。

[1]尚振華，王江霞.一種阿哌沙班的制各方法.中國專利，公開號：104045637A.2014.09.17

[2] 王江霞，王盼，劉立云，等.阿哌沙班中間體的合成.河北科技大學學報，2014，35(4)334.338

[3]王江霞，鄭立剛，王盼，等.伊潘立酮有關物質的合成.中國醫藥工業雜志，2014，45(7)606.610

R473.5

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1672-5018（2017）05-211-01