益生菌聯合美沙拉嗪治療炎癥性腸病臨床效果的Meta分析

李燦 花威 崔廣林 徐剛 孫趁意

(鄭州大學第二附屬醫院 消化內科 河南 鄭州 450000)

益生菌聯合美沙拉嗪治療炎癥性腸病臨床效果的Meta分析

李燦 花威 崔廣林 徐剛 孫趁意

(鄭州大學第二附屬醫院 消化內科 河南 鄭州 450000)

目的評價益生菌聯合美沙拉嗪治療炎癥性腸病的效果。方法檢索1966—2016年中英文數據庫，篩選隨機對照試驗，結果用比值比(OR)及95%置信區間(CI)表示。評估指標為有效緩解率。結果納入32項研究，共2 710例患者。益生菌聯合美沙拉嗪炎癥性腸病組緩解率高于單用美沙拉嗪組(OR=4.65；95%CI：3.13～6.91；P<0.05)；益生菌聯合美沙拉嗪潰瘍性結腸炎組緩解率高于單用美沙拉嗪組(OR=3.90；95%CI：2.89～5.26；P<0.05)。結論益生菌聯合美沙拉嗪治療炎癥性腸病，能有效提高緩解率。

益生菌；美沙拉嗪；炎癥性腸??；潰瘍性結腸炎

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎性疾病，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)[1]。IBD是歐洲和北美的常見病，我國雖無基于普通人群發病率的相關統計資料，但近10多年來多有文獻顯示基于住院患者該病就診人數增加的趨勢非常明顯[1]。目前該病已經成為消化科常見疾病，其病程遷延反復，嚴重影響患者生活質量，耗費醫療資源。因此，IBD的治療備受醫學界關注。

目前，IBD尚無有效的根治方法，因此有效控制病情，緩解患者臨床癥狀，成為目前治療的目標。結合目前IBD治療方案，有研究顯示，益生菌聯合美沙拉嗪治療效果較好，但由于單一試驗樣本量小，且試驗較為分散，尚不能定論。本文通過選擇隨機對照試驗(RCT)系統評價的方法，對現有臨床試驗結果進行Meta分析，期望為其臨床應用提供客觀依據。

1 方法

1.1檢索策略采用計算機檢索PubMed、OVID、Embase等外文數據庫(1966—2016年)和中國期刊全文數據庫、中國科技期刊數據庫(維普)、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數字化期刊全文數據庫(1979—2016年)。聯合使用以下檢索詞：益生菌、美沙拉嗪、炎癥性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、隨機對照試驗。英文詞匯：probiotics，mesalazine，inflammatory bowel disease，ulcerative colitis，Crohn’s disease.

1.2文獻納入與排除標準納入標準：益生菌聯合美沙拉嗪對比單用美沙拉嗪的隨機對照試驗；研究對象符合輕度、中度炎癥性腸病診斷標準；試驗組和對照組的基本情況大致一致，具有可比性。排除標準：非隨機對照試驗；未交代干預劑量及時間；未提供兩組具體有效例數。干預措施：試驗組給予益生菌聯合美沙拉嗪治療；對照組給予單用美沙拉嗪治療，用法及用量同試驗組。結局指標：臨床療效、總有效率。

1.3數據提取每篇RCT試驗分別由2名評價員進行Jadad評分，遇到不一致時與第三方咨詢、討論達成一致。

1.4統計學處理Review Manager 5.3軟件進行數據統計處理。數據分析前，進行χ2檢驗分析研究間的異質性，P<0.05表示存在異質性。研究間無異質性存在則選用固定效應模型分析；若存在異質性則選擇隨機效應模型，并對異質性原因進一步分析。效應量的處理用比值比(OR)值及其95%置信區間(CI)表示。另采用漏斗圖進行發表偏移的分析。

2 結果

2.1文獻納入情況共檢索到國內外文獻174篇，最終納入32個符合標準的研究，其中潰瘍性結腸炎與克羅恩病聯合治療文獻11篇，合計1 006例患者，單一潰瘍性結腸炎治療試驗21篇，合計1 704例患者。見表1、2。

表1 益生菌聯合美沙拉嗪治療炎癥性腸病RCT的基本情況

2.2納入文獻評價根據Jadad評分量表對本文納入文獻進行質量評價，納入文獻有提到試驗對象隨機分配，但部分未提到具體分配方法，所有文獻隱藏方案及盲法的實施均未有明確表示。評分結果見表1及表2。

2.3統計分析結果

2.3.1益生菌聯合美沙拉嗪治療炎癥性腸病的臨床效果 對納入的11篇RCT試驗進行異質性檢驗分析，結果顯示各研究間無明顯異質性(χ2=3.47，P=0.97)，結果采用固定效應模型進行效應量的合并。所進行的Meta分析結果顯示，益生菌聯合美沙拉嗪治療組總有效率為92.8%，對照組為74.0%，差異有統計學意義(OR=4.65；95%CI：3.13～6.91；P<0.05)。見圖1。

2.3.2益生菌聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎的臨床效果 對納入的21篇RCT試驗進行異質性檢驗分析，結果顯示各研究間無明顯異質性(χ2=6.64，P=1.00)，結果采用固定效應模型進行效應量的合并。所進行的Meta分析結果顯示，益生菌聯合美沙拉嗪治療組總有效率為92.4%，對照組為75.8%，差異有統計學意義(OR=3.90；95%CI：2.89～5.26；P<0.05)。見圖2。

2.4發表偏倚評價益生菌聯合美沙拉嗪治療炎癥性腸病有效率的漏斗圖圖形對稱性稍差，提示存在發表偏倚。雖不對稱但在可接受范圍內，符合本次研究要求。見圖3。益生菌聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎有效率的漏斗圖對稱性較好，但不完全對稱，提示存在發表偏倚，但在可接受范圍內，符合本次研究要求。見圖4。

表2 益生菌聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎RCT的基本情況

圖1 益生菌聯合美沙拉嗪治療炎癥性腸病的臨床效果

圖2 益生菌聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎的臨床效果

圖3 炎癥性腸病組漏斗圖 圖4 潰瘍性結腸炎組漏斗圖

3 討論

炎癥性腸病發病機制尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎性疾病，目前治療上并無根治性辦法，治療局限于抗炎及抑制免疫。近年來，有研究發現，與健康人群相比，炎癥性腸病患者腸道自然菌群發生改變[34-36]，引起了人們對調節腸道自然菌群用于治療或緩解炎癥性腸病的關注。但由于缺乏強有力的證據，對炎癥性腸病的治療，有關益生菌的應用并未引入我國炎癥性腸病治療的共識意見。

既往Meta分析提示，益生菌誘導緩解潰瘍性結腸炎的效果優于安慰劑對照組，但對克羅恩病的誘導緩解效果并不明顯[37]。而氨基水楊酸的誘導緩解效果可以肯定[38-39]。但對于二者聯合用藥的效果還未有較為權威的結論。近年來益生菌聯合氨基水楊酸類藥物對誘導緩解活動性炎癥性腸病效果的試驗日益增多，本文選擇益生菌聯合美沙拉嗪治療炎癥性腸病的臨床效果的RCT試驗進行Meta分析，以期獲得具有指導性意義的結論。

本研究對納入的文獻進行嚴格篩選，所選文獻均為隨機對照試驗，雖然異質性很低，但仍存在研究本身的局限性。歸其原因，納入文獻由于隱藏方案及其盲法的實施問題缺如，造成Jadad評分較低。另外，在治療療程(4～16周)及所應用的益生菌種類存在一定差異，這些都可能對研究結果造成影響。

本研究Meta分析結果提示，益生菌聯合美沙拉嗪對比單一使用美沙拉嗪組，在潰瘍性結腸炎組及炎癥性腸病組，均可有效提高緩解率。但盡管現有數據支持益生菌及美沙拉嗪聯合用藥，但建議今后的臨床試驗克服目前存在的局限性，嚴格遵守Jadad評分標準，進行更權威的、大樣本的、高質量的隨機對照試驗，為益生菌及美沙拉嗪的聯合用藥提供更可靠的證據。

[1] 胡品津,錢家銘,吳開春,等.我國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)[J].內科理論與實踐,2013,8(1):61-75.

[2] 陳新.美沙拉嗪聯合益生菌對炎癥性腸病治療的臨床研究[J].中外健康文摘,2013,10(5):224-225.

[3] 樊民強,李壽勛,黃志成.美沙拉嗪聯合益生菌治療炎癥性腸病的療效分析[J].中外醫療,2015,(15):90-91.

[4] 李靜.美沙拉嗪聯合益生菌治療炎癥性腸病臨床療效觀察[J].醫學信息,2015,28(48):290-291.

[5] 李向陽.美沙拉嗪與益生菌治療炎癥性腸病治療的效果觀察[J].臨床醫學,2015,35(11):53-54.

[6] 譚建榮.美沙拉嗪聯合益生菌治療炎癥性腸病臨床療效觀察[J].河北醫學,2013,20(4):617-620.

[7] 王晉寧,常敏.美沙拉嗪與益生菌治療炎癥性腸病的臨床療效[J].臨床醫學研究與實踐,2016,1(4):14.

[8] 吳偉健,何炎堯.益生菌聯合美沙拉嗪治療炎癥性腸病的療效觀察[J].中國醫學工程,2012,20(9):90-91.

[9] 夏軍.益生菌結合美沙拉嗪用于治療炎癥性腸病的臨床探究[J].東方食療與保健,2015,(7):93.

[10] 徐平如,周鋒.益生菌聯合美沙拉嗪對炎癥性腸病治療的臨床探究[J].中外醫療,2010,(4):7-10.

[11] 張杰.炎癥性腸病臨床治療中益生菌與美沙拉嗪聯合治療的效果觀察[J].醫藥前沿,2014,(27):7-8.

[12] 鐘雄利,譚小燕,許超貴,等.炎癥性腸病治療中益生菌聯合美沙拉嗪的應用效果探討[J].中國實用醫藥,2015,10(14):189-190.

[13] 高磊,薛娟.雙歧桿菌三聯活菌散聯合美沙拉嗪腸溶片治療潰瘍性結腸炎的臨床效果[J].中國當代醫藥,2016,23(5):143-145.

[14] 胡學領.美沙拉嗪聯合雙歧三聯活菌治療潰瘍性結腸炎的療效觀察[J].中國醫藥指南,2014,12(29):85.

[15] 華洪文.美沙拉嗪聯合益生菌治療潰瘍性結腸炎療效分析[J].廣東微量元素科學,2015,22(9):47-50.

[16] 梁勇,顏麗萍,蘇林,等.美沙拉嗪顆粒聯合美常安膠囊對潰瘍性結腸炎患者臨床療效及炎癥反應的影響[J].現代生物醫學進展,2016,16(23):4520-4522.

[17] 劉勇,譚瑞明.益生菌聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎的臨床療效觀察[J].吉林醫學,2010,31(15):2228-2230.

[18] 劉培香.益生菌聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎臨床效果觀察[J].基層醫學論壇,2016,20(17):2352-2353.

[19] 雒燕.美沙拉嗪聯合益生菌制劑治療潰瘍性結腸炎的療效研究[D].山東:山東大學,2008.

[20] 南海峰.美沙拉嗪聯合雙歧三聯活菌治療潰瘍性結腸炎療效觀察[J].中國現代藥物應用,2016,10(12):125-126.

[21] 牛微微.雙歧三聯活菌聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎患者的臨床效果[J].中國藥物經濟學,2015,(12):68-69.

[22] 任月.雙歧三聯活菌聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎患者的臨床效果[J].中國藥物經濟學,2015,(12):50-51.

[23] 孫巍.益生菌與美沙拉嗪聯合應用治療潰瘍性結腸炎64例臨床分析[J].中國現代藥物應用,2015,9(17):135-136.

[24] 涂征艷,李玉梅,徐微.美沙拉嗪聯合益生菌治療潰瘍性結腸炎38例療效觀察[J].中國現代醫生,2011,49(25):91-92.

[25] 王銳,徐惠梅,張寶華.美沙拉嗪和腸道益生菌的聯合應用在潰瘍性結腸炎治療中的應用效果[J].齊齊哈爾醫學院學報,2013,34(17):2547-2548.

[26] 王宛明.美沙拉嗪顆粒聯合枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊治療潰瘍性結腸炎的臨床分析[J].基層醫學論壇,2016,20(13):1794-1795.

[27] 王友多,陳華.美沙拉嗪聯合雙歧桿菌四連活菌治療活動期潰瘍性結腸炎的臨床觀察[J].中國藥房,2016,27(3):326-327.

[28] 吳倫,葉孟,張新軍,等.美沙拉嗪聯合雙歧三聯活菌治療潰瘍性結腸炎的療效觀察[J].中國藥房,2010,21(4):367-368.

[29] 楊艷霞.美沙拉嗪聯合雙歧三聯活菌治療潰瘍性結腸炎療效觀察[J].中國實用醫藥,2016,11(14):133-134.

[30] 尹燕.雙歧三聯活菌聯合美沙拉嗪治療輕中度潰瘍性結腸炎療效分析[J].轉化醫學電子雜志,2015,3(2):23-24.

[31] 袁海峰.益生菌聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎的療效分析[J].中國醫藥指南,2012,10(23):483-484.

[32] 鄭小娟,鄭海燕,羅靈和,等.枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊聯合美沙拉嗪腸溶片對潰瘍性結腸炎患者的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志,2016,32(3):212-214.

[33] 周祥軍.益生菌制劑聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎的療效觀察[J].江蘇大學學報(醫學版),2009,19(4):354-356.

[34] Shu S M,Xu B,Wang X,et al.The biodiversity and composition of the dominant fecal microbiota in patients with inflammatory bowel disease[J].Diagn Microbiol Infect Dis,2013,75(3):245-251.

[35] Scaldaferri F,Gerardi V,Mangiola F,et al.Role and mechanisms of action of Escherichia coli Nissle 1917 in the maintenance of remission in ulcerative colitis patients:An update[J].World J Gastroenterol,2016,22(24):5505-5511.

[36] Jonkers D,Penders J,Masclee A,et al.Probiotics in the management of inflammatory bowel disease:a systematic review of intervention studies in adult patients[J].Drugs,2012,72(6):803-823.

[37] Fujiya M,Ueno N, Kohgo Y.Probiotic treatments for induction and maintenance of remission in inflammatory bowel diseases:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Clin J Gastroenterol,2014,7(1):1-13.

[38] Zhu Y,Tang R K,Zhao P,et al.Canoral 5-aminosalicylic acid be administered once daily in the treatment of mild-to-moderate ulcerative clitis?A meta-analysis of randomized-controlled trials[J].Eur J Gastroenterol Hapatol,2012,24(5):487-494.

[39] Ford A C,Khan K J,Achkar J.Efficacy of oral vs topical,or combined oraland topical 5-Aminosalicylates,in ulcerative colitis:systematic review and Meta-analysis[J].Am J Gastroenterol,2012,107(2):167-176.

AMeta-analysisofclinicaleffectofprobioticsinconjunctionwithmesalazineoninflammatoryboweldisease

Li Can，Hua Wei，Cui Guanglin，Xu Gang，Sun Chenyi

(DepartmentofGastroenterology，theSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450000，China)

ObjectiveTo evaluate the effect of probiotics in conjunction with mesalazine on inflammatory bowel disease(IBD).MethodsLiteratures from Chinese and English databases published from January of 1966 to July of 2016 were screened for relevant randomized controlled trials(RCTs). The results were presented in odds ratios(ORs) and 95% credibility intervals(CIs). The evaluation indicator was the rate of remission.ResultsA total of 32 RCTs, 2 710 patients were included. The remission rate about IBD by using probiotics in conjunction with mesalazine was signficantly higher than that by using mesalazine alone (OR=4.65, 95%CI: 3.13-6.91,P<0.05). The remission rate about UC by using probiotics in conjunction with mesalazine was signficantly higher than that by using mesalazine alone (OR=3.90, 95%CI: 2.89-5.26,P<0.05).ConclusionUsing probiotics in conjunction with mesalazine can significantly increase the remission rate of IBD patients.

probiotics；mesalazine；inflammatory bowel disease；ulcerative colitis

R 574

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.19.004

2017-03-15)