兒童功能性腹痛干預策略的研究進展

功能性腹痛(functional abdominal pain,FAP)在羅馬Ⅳ標準中稱為“功能性腹痛-非其他特指(FAP-NOS)”，指病程在2個月以上且癥狀不符合腸易激綜合征(IBS)、功能性消化不良(FD)或腹型偏頭痛(AM)的診斷標準，疼痛不能完全用其他醫學情況來解釋的一種兒童功能性胃腸疾病[1]。有研究發現這種腹痛好發于學齡前兒童，并且女孩多于男孩[2]。FAP發病率較高，且反復發作，導致患兒的生活質量降低，可以持續到成年，甚至部分患兒會合并心理問題[3]，如果不及時干預會嚴重影響患兒的學習及生長發育[4]。因此，兒童FAP的干預具有重要意義。本研究通過文獻回顧國內外兒童FAP的干預研究，從FAP的非藥物干預、藥物干預兩方面進行綜述并進行分析和總結，以期為我國兒童FAP干預的實踐研究提供參考。

1 功能性腹痛的流行病學和發病機制

據文獻報道，功能性腹痛病(FAPD)的全球發病率為13.5%，亞洲發病率為16.5%，以女童更為常見[5]。在三級醫院診斷為FAPD的患兒中，符合FAP-NOS診斷標準者占5%～15%[1]。流行病學調查顯示，兒童FAP的發病率為0.3%～19%[6]。社區及學校的調查研究顯示，13%～38%的兒童及青少年幾乎每周發生腹痛，且多達24%的兒童腹痛持續8周以上[7]。國內文獻報道，4～18歲兒童的發病率為0.5%～7.5%[8]，其發病率占小兒腹痛的50%～70%，且呈逐年上升趨勢[9]。FAP的發病機制復雜，近幾年隨著神經胃腸學的進一步發展，有專家提出FAP的臨床癥狀與內臟痛覺閾值降低、胃腸動力變化、腦腸軸異常、黏膜免疫反應、內臟神經高敏反應等有密切聯系[10]。此外，遺傳因素、環境因素，情緒/行為癥狀、睡眠障礙、精神疾病、抑郁癥等心理因素在兒童FAP發病中起重要作用[8]。

2 兒童功能性腹痛的干預策略

2.1 藥物干預

2.1.1 安慰劑 在臨床實踐中，安慰劑反應可以被認為是一種有價值且強大的臨床工具[11]。Hoekman等[12]在納入21例FAP患兒的隨機對照試驗(RCT)的Meta分析中發現，病人的安慰劑反應為41%。Saps等[13]進行了一項阿米替林與安慰劑的對比效果試驗，結果表明盡管該藥物治療后癥狀有絕對改善，但未能證明阿米替林有統計學益處。安慰劑反應還與諸多因素相關：較低給藥頻率和較長治療時間與較高比例的無安慰劑受試者之間存在明顯關聯性，這是因為服藥頻率和治療時間可能間接降低孩子對自身疾病的關注，從而使癥狀減輕[12]。Walker等[14]的研究發現，與父母對疾病癥狀的高關注度相比，父母分散注意力的孩子在疼痛方面的減輕更明顯；醫務人員積極的傾聽方法和鼓勵治療的態度有助于改善病人對安慰劑的反應[15]。由此可見，強烈的安慰劑反應可能與疾病自然病程和癥狀的變化有關，因此在評估不同藥物對FAP兒童的療效時，必須注意安慰劑的作用。

2.1.2 解痙劑 解痙劑的作用機制是通過減少胃腸道平滑肌痙攣減輕腹痛癥狀[16]。在一項隨機雙盲對照試驗中，將薄荷油(一種阻斷鈣通道的解痙劑)[17]與安慰劑進行了比較，與安慰劑組相比，試驗組病人在腹痛持續時間、頻率和嚴重程度方面有明顯改善，比較差異有統計學意義[18]。一項試驗調查了美貝維林(對平滑肌有直接松弛作用的解痙劑)[19]對115例FAP兒童的療效，經過4周治療和12周隨訪后，腹痛沒有顯示出統計學上的明顯效果[20]。Narang等[21]一項隨機對照研究評估了鹽酸屈他維林(另一種直接平滑肌松弛劑)對132例復發性腹痛兒童的療效，與安慰劑組相比，試驗組病人報告腹痛發作明顯減少，缺課天數減少，然而兩組治療后無疼痛天數沒有明顯差異。

2.1.3 抗抑郁藥 抗抑郁藥通常被認為是治療FAP疼痛的一線藥物，通過中樞和外周機制對腦腸軸有潛在影響，如痛覺調制、抗膽堿能效應和胃腸轉運機制[22]。常用的有三環類抗抑郁藥(TCA)和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。阿米替林是一種TCA藥，低劑量給藥時能通過外周或中樞鎮痛特性和抗膽堿能效應增加疼痛閾值[23]。兩項雙盲隨機對照試驗中，共對123例兒童進行了阿米替林療效評估：Bahar等[24]進行了為期8周的治療研究，治療后和治療后3周，阿米替林組日常生活質量評分提高了15%，但兩組日常生活質量評分、疼痛頻率和強度的改變差異無統計學意義；在Saps等[13]的研究中，治療持續了4周，結果阿米替林組與安慰劑組比較差異無統計學意義。西酞普蘭是一種通過調節5-羥色胺再攝取來減少內臟痛覺過敏的SSRI[25]。在Campo等[26]的試驗中，25例患有復發性腹痛的兒童(7～18歲)接受了為期12周的治療，結果顯示腹痛、焦慮、抑郁、其他軀體癥狀和功能障礙與基線相比均有明顯改善。另一項對115例FAP兒童進行的隨機試驗中，西酞普蘭組和安慰劑組在治療反應率、抑郁或焦慮嚴重程度的自我評估變化方面沒有發現統計學差異，且這項研究是在三級保健場所中進行的，其結果可能無法推廣到其他兒科保健環境[27]。

2.1.4 抗組胺藥 抗組胺藥物被認為在治療FAPDs中是有益的，因為它們具有抗旋轉蛋白作用或鈣通道阻斷作用[28-29]。賽庚啶是一種抗組胺藥，在一項FAP兒童的雙盲對照試驗中[30]測試了賽庚啶的作用，治療2周后，賽庚啶組在緩解疼痛頻率和強度方面被證明優于安慰劑組。但是由于方法學質量低，使用未經驗證的問卷以及僅2周的隨訪，因此結果需謹慎對待。Madani等[31]回顧性評估賽庚啶對腹痛相關功能性胃腸道疾病(AP-FGIDs)病人的療效，結果顯示賽庚啶在73%(110/151)的病人中有效，在68%(102/151)的病人中安全有效。Krasaelap等[32]回顧了迄今為止對賽庚啶的研究，得出的結論是腸道中的5-HT改變可能是導致運動障礙和內臟超敏的原因，賽庚啶確實可以被列為病因學治療方法。

2.1.5 H2受體拮抗劑 H2受體拮抗劑通過抑制胃酸分泌，有利于緩解病人的消化不良癥狀。一項隨機對照試驗評估了法莫替丁的療效，25例患有復發性腹痛和消化不良癥狀的兒童接受法莫替丁治療，每日2次，持續3周，結果顯示法莫替丁組與安慰劑組相比，患兒整體癥狀明顯得到改善，但腹痛沒有明顯減輕[33]。該研究由于缺乏原始數據，且使用未經驗證的工具，無法得出關于法莫替丁用于FAP治療的確切結論。目前，沒有發現關于FAP兒童使用H2受體拮抗劑治療的對照研究。

2.1.6 激素治療 褪黑激素是睡眠障礙的常用藥物，有運動調節作用、抗焦慮、抗抑郁和抗感染作用[34]。目前僅有一項關于褪黑激素的相關研究，對12例FAP病人進行了雙盲隨機對照試驗，病人連續治療2周后，結果顯示與安慰劑組相比，褪黑激素治療對兒童疼痛沒有明顯影響[35]。

2.2 非藥物干預

2.2.1 飲食干預

2.2.1.1 膳食纖維 纖維補充劑通過加速腸道轉運時間、改變腸道模式來減輕腹痛，是兒科消化不良綜合征治療的可能選擇[36]。研究表明，一種名為部分水解瓜爾豆膠(PHGG)的特殊纖維可能對癥狀控制有益，涉及的機制可能是腸道菌群和排便頻率的調節[37]。研究表明，低飲食纖維攝入可能與復發性腹痛有關[38]。但2017年的一項關于兒童復發性腹痛飲食干預的Cochrane評論報告顯示，與接受安慰劑的孩子相比，接受膳食纖維干預的孩子在干預后3個月的疼痛沒有明顯改善[39]。

2.2.1.2 糖類 一些可發酵的短鏈糖類，如山梨醇和果糖，被認為是難以吸收的食物，并可能通過增加小腸水量和產生結腸氣體而誘發胃腸道癥狀[40]。因此FAPDs的干預多用低發酵性低聚糖、二糖、單糖和多元醇(FODMAP)的飲食治療[40-41]。Wintermeyer等[42]觀察到75例3～14歲的兒童在接受果糖限制飲食4周后腹痛得到很大改善。Escobar等[43]也證實了無果糖飲食對222例復發性腹痛兒童有積極作用。Wirth等[44]進行了一項針對103例兒童的前瞻性雙盲隨機干預試驗，表明果糖限制飲食能有效地減輕腹痛的強度和頻率。低FODMAP飲食似乎是有效的，但是需要更多長期研究來進一步評估其有效性和安全性。此外，必須非常嚴格地消除或明顯減少大量常規食品的攝入，這使得維持這種飲食干預對兒童及其父母來說是個問題。

2.2.1.3 益生菌 益生菌被認為是通過恢復改變的微生物群，阻止潛在致病菌的過度生長，維持腸道黏膜的完整性和/或改變腸道炎癥反應來治療兒科FAPDs的有希望的方法[45]。最常用的益生菌是鼠李糖乳桿菌和羅伊乳酸桿菌。一項Meta分析匯集了13項關于益生菌功效的隨機對照試驗的結果，證明益生菌對FAPDs兒童有益[40]。另一項Meta分析報告了鼠李糖乳桿菌、羅伊乳酸桿菌與安慰劑相比有更高的治療成功率[46]。2017年Giannetti等[47]進行了一項隨機雙盲交叉試驗，對48例腸易激綜合征(IBS)兒童和25例FAP兒童治療后，結果與安慰劑相比，三種雙歧桿菌的混合物(嬰兒雙歧桿菌、短雙歧桿菌和長雙歧桿菌)對減輕IBS兒童腹痛很有幫助，但對于FAP兒童則沒有作用。盡管目前尚無足夠的證據支持益生菌可用作FAPD兒童一線治療，但人們越來越關注在臨床實踐中益生菌的使用。益生菌已被證明是安全的，被認為是FAPD的一種可能的治療方法。

2.2.2 心理療法

2.2.2.1 認知行為療法 認知行為療法(CBT)旨在通過教授應對和分散注意力策略以及放松技巧來調節兒童和父母的行為,此外它試圖識別和加強孩子和家庭疼痛相關的想法[48]。有研究評估了以家庭為導向的認知行為療法(CBT-family)與標準護理的效果，結果均顯示了CBT-family的益處[49-50]。Levy等[51]在試驗中納入200例兒童和青少年行CBT治療，結果顯示胃腸道癥狀嚴重程度下降和疼痛應對反應得到改善，由于隊列規模較大，結果很有意義。一項隨機對照試驗證明CBT能夠通過改變父母對孩子的疼痛反應來改善結局[52]，結果與另一項針對FAP兒童母親的研究結果相符[53]。瑜伽可以被認為是CBT的一種特殊類型，在某些研究中瑜伽能夠使FAP和IBS兒童的疼痛強度明顯降低[54]。已被證實CBT有短期的好處，但很少有長期好處的證據，大規模隨機臨床試驗和長期隨訪研究仍有必要，以確定CBT對FAP患兒的效果。

2.2.2.2 催眠療法 催眠療法被認為是一種兒科FAPDs的治療方法[55]。在催眠狀態下，治療師試圖引導孩子對主觀體驗的變化、感知、感覺、情緒、思想或行為的改變做出反應[56]。兩項隨機對照試驗分別對FAP和IBS兒童行催眠療法，結果顯示在降低腹痛強度和提高治療成功率方面催眠療法明顯比對照療法更有效[57-58]。一項系統綜述表明在患有FAP或IBS兒童中，催眠療法的治療效果可能優于標準醫療護理[59]。最新的規模最大的研究是對250例8～18歲的兒童進行的隨機對照試驗[60]，研究證實催眠治療對IBS和FAPD兒童是有效的，并觀察到日常生活質量和疼痛信念的明顯改善。各種研究已經證明，兒童FAPD中催眠療法的有益效果，但由于催眠療法非常耗時，且需要經過專門培訓的人員進行干預，目前尚無法在基層進行。

3 小結

兒童FAP是全球范圍內的普遍問題，受到生理、心理和社會因素的影響，有效的治療方法是一個巨大挑戰。迄今為止，高質量的有關兒童FAP療效的研究很少。催眠療法和CBT等心理干預在緩解癥狀方面顯示出良好的效果，然而這些干預措施耗時且可獲得性有限，因此對于大多數家庭的兒童來說是遙不可及的。低FODMAP飲食、益生菌以及藥物治療(如薄荷油、賽庚啶或法莫替丁)被證實在緩解兒童疼痛方面僅顯示出有限的治療價值，因此仍需要精心設計的大型多中心隨機對照試驗和長期隨訪研究來證實這些初步研究的結果。為了最大限度地減少FAP患兒的痛苦和對其生活質量的影響，并減少醫療費用的支出，本研究認為小兒胃腸病學家、營養師、心理治療師組成的多學科團隊應攜手開發新的干預措施，并制定預防策略，未來的研究應集中在識別預測反應的因素，以優化和調整個體化治療。