碘普羅胺的合成工藝優化研究

趙長闊，馬家會，王先恒,2，熊麥安

(1.遵義醫學院 藥學院藥物化學教研室，貴州 遵義 563099；2.遵義醫學院 藥學院臨床藥學教研室，貴州 遵義 563099)

碘普羅胺的合成工藝優化研究

趙長闊1，馬家會1，王先恒1,2，熊麥安1

(1.遵義醫學院 藥學院藥物化學教研室，貴州 遵義 563099；2.遵義醫學院 藥學院臨床藥學教研室，貴州 遵義 563099)

目的摸索一條符合工業生產的碘普羅胺的合成工藝。方法以價廉易得的5-硝基異酞酸為原料，通過還原、碘化以及與SOCl2反應得到5-氨基-2,4,6-三碘異酞酰氯5，再與甲氧基乙酰氯發生?；?，最后依次與3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲胺基-1,2-丙二醇反應得到碘普羅胺。結果對于合成路線中的關鍵步驟進行了工藝優化，6步反應總收率最高達24.5%。中間體及目標化合物均通過1H NMR和13C NMR確證了結構。結論該方法具有原料易得、合成步驟短、避免了柱層析純化操作以及產物總收率較高等優點。

5-硝基異酞酸；間苯雙酰氯；工藝優化；碘普羅胺

碘普羅胺(Iopromide)，商品名為優維顯(Ultravist)，是由德國先靈(Schering)公司開發，于1985年首次在德國上市，臨床用作X-射線造影劑[1-2]?；瘜W結構如圖1所示，包含2,4,6-三碘-5-酰氨基-1,3-間苯二酰胺的母體結構，為中性、非離子型化合物。碘普羅胺具有水溶性大、造影增強效果好、毒性較低、耐受性也較好等優點，廣泛用于數字減影血管造影、尿路、腎動脈、心室、胃腸等造影以及CT掃描等[3]。

圖1 碘普羅胺(1)的化學結構式

從國家食藥監局公開的藥品注冊信息顯示，德國先靈最早于2003年獲得批準向我國出口碘普羅胺，至今仍然沒有一家國內制藥企業獲得該仿制藥的生產批件。臨床用碘普羅胺全部依賴進口，該原料藥合成在國內尚處于研發階段。

有關碘普羅胺的合成，文獻主要報道了兩種合成思路及路線[4-5]：(1)以間苯雙酰氯衍生物為關鍵中間體，依次與甲氧基乙酰氯、3-氨基-1,2-丙二醇以及3-甲胺基-1,2-丙二醇形成酰胺鍵得到目標產物[1]。該路線簡潔、操作相對簡便易行，但制備中容易產生雙取代(Bismer)副產物，且不宜分離。(2)以5-硝基-1,3-間苯二甲酸的單酯衍生物為中間體，該路線可避免副產物Bismer的生成，后續合成研究大多圍繞第二種路線，但總體步驟太過冗長、且操作繁瑣[6-8]。適合工業化碘普羅胺的合成工藝有待進一步開發。

根據現有文獻，首先選取了大多數研究小組采用的第二種路線：以5-硝基-1,3-間苯二甲酸的單酯為關鍵中間體，合成制備化合物2[1]，但依照文獻，嘗試用鐵粉或者催化氫化等還原方法對硝基進行還原，但是產物難以純化(見圖2)。因此，重新選取第一種路線(見圖3)，以間苯雙酰氯衍生物5為關鍵中間體，通過優化工藝，成功合成了碘普羅胺，涉及的中間體及目標化合物均通過1HNMR和13CNMR確證了結構。

圖2 碘普羅胺的合成路線二

1 材料與方法

1.1 材料 5-硝基異酞酸、甲氧基乙酸、3-氨基-1,2-丙二醇、3-甲氨基-1,2-丙二醇、SOCl2(分析純，國藥集團)；KI、KIO3、KOH、Na2CO3、冰醋酸、DMF(成都市科龍化工試劑廠)；石油醚、乙醚、甲醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環(重慶川東化工集團有限公司)；柱層析用硅膠(粒度200～300目)、硅膠薄層板(青島海洋化工廠)。

儀器采用81-2型暗箱三用紫外分析儀(上海司樂儀器有限公司)；旋轉蒸發儀(上海箐海儀器有限公司RE-200E型)；Varian 400MHz核磁共振波譜儀(TMS作內標，安捷倫科技有限公司)；LC-10ATVP 型高效液相色譜儀(日本島津公司)；液相色譜串聯質譜聯用儀(AB SCIEXL distribution)。

1.2 方法

1.2.1 (N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-5-[(2-甲氧基)乙酰氨基]-N-甲基-1,3-苯二酰胺 (碘普羅胺1)的合成路線 參考文獻[1,9]，以市場易得的5-硝基異酞酸為原料，通過硝基還原、碘化、以及與SOCl2反應得到間苯雙酰氯衍生物 5[9]，再與甲氧基乙酰氯發生?；磻?，最后依次與3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲胺基-1,2-丙二醇反應得到碘普羅胺1[1]；反應路線參考圖3。

圖3 碘普羅胺的合成路線一

1.2.2 5-氨基異酞酸(化合物3)的制備 取鐵粉2.4g 、蒸餾水15.0 mL 置于圓底燒瓶中，快速攪拌下滴加HCl (36%) 0.3 mL，升溫回流1 h將鐵粉活化后，分批加入5-硝基異酞酸(2.0 g，9.48 mmol) 20 min內加完)，加完后100 ℃回流2 h，TLC薄層板跟蹤原料消失。反應液冷卻至室溫，用40%的NaOH (2.0 mL)調節pH至12～14，重新加熱，趁熱抽濾，熱水洗滌濾餅3次，摒棄濾餅，濾液用36%的HCl (2.5 mL)調節至pH1～3，析出無色結晶，將固體產物濾出洗滌后烘干，稱重1.51 g，產率87.8%。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6),δ (ppm):12.86 (s,2H),7.63 (s,1H),7.35 (s,2H),5.76 (br,2H)。

1.2.3 5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸(化合物4)的制備 將水5 mL、5-氨基異酞酸 (0.75 g，4.14 mmol)置于圓底燒瓶，攪拌后得到淡黃色微溶混合物，快速攪拌下加入2.7 mL 36.0%的HCl，再加入碘化鉀1.66 g (10 mmol)，控制油浴溫度在36～41℃，將碘酸鉀固體1.07 g (5 mmol) 溶解于水中并緩慢滴加至反應瓶中，反應液顏色變成棕褐色，滴加完成后浴溫升至80 ℃，繼續攪拌反應過夜，TLC薄層板跟蹤原料消失。反應液冷卻至室溫，析出固體產物，抽濾，濾餅用蒸餾水洗滌，烘干，得到化合物4，稱重1.53 g，產率66.2%。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ(ppm):13.78 (s,2H),5.56 (s,2H)。

1.2.4 5-氨基-2,4,6-三碘異酞酰氯(化合物5)的制備 取5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸(17.21 g,30.8 mmol) 、乙酸乙酯100.0 mL置于干燥的圓底燒瓶中，攪拌下緩慢滴加氯化亞砜(15.0 mL)，油浴加熱攪拌升溫至90 ℃回流，1.5 h后反應液變澄清，4 h后TLC跟蹤原料消失。停止反應，減壓蒸餾去除乙酸乙酯及過量的氯化亞砜。殘留液加入乙酸乙酯(15.0 mL)重新溶解后，加入石油醚，析出固體產物。過濾，干燥，得到目標產物16.0 g，為無色粉末，產率87.2%；Rf=0.91(甲醇/二氯甲烷= 10/1,添加0.5%的冰乙酸)；1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ (ppm):6.06 (s,2H)。

1.2.5 5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘異酞酰氯(化合物6)的制備 取甲氧基乙酸8.9g于干凈干燥的反應燒瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺 29.0 mL，冰浴中攪拌。滴加8.4 mL氯化亞砜，然后加入5-氨基-2,4,6-三碘異酞酰氯(10.0 g，16.8 mmol)，升溫至25～30 ℃反應15 h，將反應液倒入700 mL水中攪拌，固體析出，過濾，50 ℃真空恒溫干燥，得到化合物6粗產品10.50 g，將此粗品溶于二氯甲烷中，依次用飽和Na2CO3、5%的氫氧化鈉水溶液洗滌，二氯甲烷層用無水Na2SO4干燥后，減壓蒸除溶劑后，得到白色固體，真空60 ℃干燥后得到化合物6的純品9.98 g，產率89.0%。Rf= 0.55 (石油醚：乙酸乙酯=5：3)；1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ (ppm):5.50-6.50 (br,1 H),3.91 (s,2 H),3.33 (s,3 H)。

1.2.6 3-[(2-甲氧基)乙酰氨基]-5-(2,3-二羥基正丙氨基甲?；?-2,4,6-三碘苯甲酰氯(化合物7)的制備 將5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘異酞酰氯(0.5 g，0.75 mmol)、1,4-dioxane 20 mL置于干燥的圓底燒瓶中，攪拌成懸浮液，冰浴中攪拌下緩慢滴加3-氨基-1，2-丙二醇 (0.075g，0.84mmol)，加熱回流10 h。將反應液緩慢加入50.0 mL二氯甲烷中，并快速攪拌，析出白色固體，抽濾，真空干燥后化合物7 (0.462g，85.3%)。Rf= 0.32 (展開劑為二氯甲烷：甲醇=10∶1)；1HNMR (400 MHz,DMSO-d6),δ (ppm):3.98-4.03(m,1 H),3.67(s,1 H),3.41(d,J=24 Hz,2 H),3.10(s,1H),1.07(s,1H)。

1.2.7 碘普羅胺(化合物1)的制備 將(3-[(2-甲氧基)乙酰氨基]-5-[2,3-二羥基正丙基甲酰胺基])-2,4,6-三碘苯甲酰氯 (674 mg，0.93 mmol)、DMF 1.4 mL置于圓底燒瓶中，溶解攪拌后，冰浴中緩緩滴加3-甲胺基-1,2-丙二醇 (229 mg，2.18 mmol，溶解于0.6 mL DMF中) 滴加完畢后，繼續室溫攪拌反應，TLC跟蹤反應，展開劑為CH2Cl2/CH3OH = 5/2，1.5h后TLC顯示原料點消失，停止反應，將反應液緩慢加入50.0 mL二氯甲烷中，并快速攪拌，析出白色固體，抽濾，得到白色固體產物，粗品通過乙醇重結晶后干燥稱重470 mg，產率：63.8%，Rf=0.57(展開劑為CH2Cl2/CH3OH=5/1)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ (ppm):8.39(s,1H),7.24(s,1H),4.72(d,J= 28 Hz,2 H),4.48-4.60 (m,2H),3.65-3.88(m,3 H),3.34(s,3 H),3.14(s,4 H),2.95(s,3H),2.82-2.86(m,2H),2.48(s,1H)。13C NMR (100 MHz,DMSO-d6)：δ (ppm):170.70,170.26,156.13,156.05,149.94,148.10,91.91,70.54,70.49,70.39,64.38,64.34,60.96,50.56,42.95,37.63,34.53,19.02.MS:[M+1]+=792,HPLC 98.5%。測定條件：層析柱：Agela Venusil MPC-18 (5 μm，4.6×150 mm)；流動相：梯度洗脫，65%CH3CN (0.05%TFA)、35%H2O (0.05%TFA)、100% CH3CN (0.05%TFA)。流速：1.0 mL / min；檢測波長：254 nm。

2 結果

對于圖3的反應路線的每一步驟，通過制備工藝中各項參數優化，得到最佳實驗制備條件。

2.1 化合物5的反應條件優化 對于化合物5的制備，專利文獻EP091583581采用SOCl2+喹啉+十二烷在80℃反應，反應液后處理時無法完全除去SOCl2，與甲氧基乙酰氯的反應副產物增多，產物不易純化。研究嘗試使用SOCl2在乙酸乙酯中進行回流反應，旋蒸去除溶劑后，用再結晶辦法，先將粗品溶解于乙酸乙酯中，再加入不良溶劑石油醚，慢速析出純凈的白色固體產物，收率可達87%。

2.2 化合物6的反應條件優化 由表1得出化合物6的最佳合成條件是：5-氨基-2,4,6-三碘異酰氯、氯化亞砜、甲氧基乙酸的摩爾比為1∶6.88∶5.8；反應時間為15～23 h，溫度為25 ℃，產率最佳可達89%。反應時間通過TLC薄層板示蹤得出，原料點完全消失即達反應終點。

表1不同摩爾配比對化合物6收率的影響

序號5-氨基-2,4,6-三碘異酞酰氯(摩爾比)氯化亞砜(摩爾比)甲氧基乙酸(摩爾比)時間(h)產率(%)115.486.892487.2215.486.892380.0318.2510.291080.4418.2510.292467.2516.885.81589.0617.065.882388.8

2.3 化合物7的反應條件優化 從結構上來看，化合物6由于含有兩個酰氯基團，與3-氨基-1,2-丙二醇進行反應時，如果條件控制不好，理論上會產生較多的雙?；碑a物 (bismer)，且由于副產物與產物結構較為類似，且極性均較大，產物難以提純。對于此步反應，我們重點針對3-氨基-1,2-丙二醇與底物的摩爾比，以及反應溶劑的選擇進行了多次工藝改進，結果見表2。

表2化合物7的工藝優化

序號摩爾比(3-氨基-1,2-丙二醇/化合物6)溶劑堿時間(h)產率(%)10.79DMF2425.221.0DMF2460.131.1DMF2465.231.5DMF2464.641.1DMF三丁胺2474.151.11,4-二氧六環三丁胺2474.461.11,4-二氧六環幾滴DMF1079.171.11,4-二氧六環1085.3

由表中可知，當3-氨基-1,2-丙二醇與底物的摩爾比為1.1，采用1,4-二氧六環為溶劑，不僅收率最高達85%，雙?；碑a物 (bismer)含量較少。同時避免了采用高沸點DMF，便于反應后處理。

2.4 步驟六的反應條件優化 選取DMF作為反應溶劑，由表3可知反應條件都相同時，收率不夠穩定，其原因與上一步產物純度有關，反應時間根據TLC現實原料點消失為準。

表3碘普羅胺的工藝優化

序號化合物7投料量(化合物7,g)3-甲氨基-1,2-丙二醇/化合物7(摩爾比)時間(h)收率(%)110.122.34162.1210.32.34142.8310.672.341.563.8410.542.34441.1511.62.30257.5

文獻中[1]，對碘普羅胺的最后一步制備中，采用離子樹脂Amberlite XAD-4來進行產品的純化，實際上，經該方法純化得到的碘普羅胺，雖然文獻報道收率有69%，但是純度較低，約60%左右。同時用樹脂純化也不符合工業化生成需求。因此，我們采用簡單的重結晶辦法處理后，得到了不僅高純度的碘普羅胺，同時也符合工業生產的需求。

3 討論

方法[10]，以廉價易得的5-硝基異酞酸為原料，通過硝基還原、碘化、以及與SOCl2反應得到間苯雙酰氯衍生物5為關鍵合成中間體，先后與甲氧基乙酰氯、3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲胺基-1,2-丙二醇形成酰胺鍵；成功合成了碘普羅胺，產品色澤好，純度高；合成的中間體及目標產物均通過1HNMR和13CNMR確證了結構。

在制備碘普羅胺的六步反應中，通過還原、碘化得到化合物4的反應操作簡單，且各步收率均較高。本項研究中，重點針對化合物5至目標產物1的合成進行了實驗參數優化，主要考察了反應關鍵底物的投料比、溫度、溶劑以及時間等因素對于產物收率的影響(見表1～3)；最終得到優化的合成制備條件。合成路線簡潔，整體步驟少，終產品收率較高，總收率最高達24.5%。期望能通過后續的放大研究，推動碘普羅胺國產工業化生產，減少進口，從而降低患者用藥成本。

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[收稿2017-07-11;修回2017-09-10]

(編輯：王福軍)

技術與方法

Researchonthesynthesisprocessoptimizationofiopromide

ZhaoChangkuo1,MaJiahui1,WangXianheng1,2,XiongMaian1

(1.Department of Medicinal Chemistry,School of Pharmacy,Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563099,China; 2.Department of Clinical Pharmacy,School of Pharmacy,Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563099,China)

ObjectiveToexplore an industrial manufacture procedure for the active pharmaceutical ingredient (API) Iopromide.MethodsStarting from 5-nitro-isophthalic acid,the key synthetic intermediate of m-benzoyl dichloride 5 was prepared by reduction,iodination and reaction with SOCl2,which reacted in turn with methoxyacetyl chloride,3-amino-1,2-propanediol and 3-methylamino-1,2-propanediol to give iopromide.ResultsThe API iopromide was obtained in total 24.5% of yield with 6 steps.Intermediates and the target compounds were confirmed by1HNMR and13CNMR.ConclusionThe method has the advantages of easy availability of raw materials,involving short synthesis steps,avoiding column chromatography for purification with high total yield of the final product.

5-nitroisophthalic acid; m-benzoyl dichloride; process optimization; Iopromide

遵義醫學院自然科學類招標課題([2013]F-680)；遵義醫學院博士啟動基金資助項目(NO：[2014]F697)。

王先恒，女，博士，副教授，研究方向:藥物合成及臨床藥學，E-mail:wangxianheng01@163.com。

R914

A

1000-2715(2017)05-0564-04